關于倫理委員會是否應作為同情用藥審查主體的探討*

耿 希，顧翠峰，馬俊堅

（上海中醫藥大學附屬曙光醫院倫理委員會辦公室，上海 201203）

20 世紀70 年代，美國提出“新藥擴大使用”的概念，即“同情用藥”，允許在無法有效治療患者疾病的情況下，通過特殊程序，在臨床試驗之外使用未經批準的藥物治療疾病，彼時已有大量患者獲得了未上市的心血管藥物、抗病毒藥物和抗腫瘤藥物［1］。自1987 年起，美國通過多次出臺和修訂法規，形成了完善的個體或群體使用同情用藥的實施細節［2］?？偨Y來說，同情用藥的應用對象一般需要具備三個特征：第一，患有嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾??；第二，不能用已上市的藥物進行滿意的治療；第三，沒有資格參加正在開展的臨床試驗。此后，越來越多的國家開始重視這一問題，相繼出臺法規使同情用藥合法化，然而，這種治療方式涉及許多倫理、法律、科學和公共健康等方面的復雜問題，誰來審查誰來批準沒有統一定論。我國于2017 年提出“同情用藥”，并且在以上三個條件之外，對應用場景也作出了限制：必須在開展臨床試驗的機構內使用［3］。

臨床研究必須經倫理委員會批準后開展是國際上認可的研究準則，但同情用藥針對的是臨床治療行為，而非研究行為，在國家也未對其審查和批準作出明確規定的情況下，倫理委員會作為審查主體是否合適？本文將對此種情況作以探討。

1 同情用藥制度梳理

我國最早將“同情用藥”稱作“拓展性臨床試驗”，也叫“拓展性同情使用臨床試驗用藥物”，首次提出這一概念是在2017 年10 月8 日，中共中央辦公廳、國務院辦公廳聯合發布的《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》中。

其后，2017 年12 月20 日，原國家食品藥品監督管理總局辦公廳發布《拓展性同情使用臨床試驗用藥物管理辦法（征求意見稿）》，從總則、基本要求、申請與審批三個章節對拓展性同情使用臨床試驗用藥物進行了較為詳細的規定，當中提出，注冊申請人提交申請后，應由藥審中心進行審查與批準，但該法規尚未定稿。

2019 年12 月1 日正式生效的《中華人民共和國藥品管理法》中提及，經審查、知情同意后可以在開展臨床試驗的機構內用于其他病情相同的患者，但并未規定由誰來審批。

2022 年5 月9 日，國家藥品監督管理局發布《中華人民共和國藥品管理法實施條例（修訂草案征求意見稿）》，將《藥品管理法》中的“經審查、知情同意后”解釋為“經倫理委員會審查同意后”，第一次提出由倫理委員會承擔同情用藥的審查，但同樣未定稿。見表1。

表1 我國“同情用藥”相關制度梳理

由此可見，在我國相關的制度法規中，已生效的法律法規僅定義了應對同情用藥進行審查，但未明確審查的主體；上述兩份“征求意見稿”雖然各自提出了應經過“藥審中心”“倫理委員會”審查的要求，但審核什么內容、誰來承擔主要審查責任等細則尚未確定，兩份“征求意見稿”的要求也并不統一。所以，從法律合規與監管的角度來看，目前暫無生效的制度來明確同情用藥的審查主體與審查要求［4-6］。

相對而言，美國、加拿大、澳大利亞以及大多數歐盟國家，都早于我國出臺了同情用藥的法規，其中相同的是都需要經過國家行政機關的審查，但關于是否必須經過倫理委員會的批準，卻有很大差異。例如在美國、西班牙、意大利等國家，倫理委員會的審查是必需的，但在加拿大、英國、法國和德國等國家，倫理審查是無需或非必需的［7-9］。

2 審查主體的討論

雖然臨床研究必須經過倫理委員會的批準已成為共識，但在同情用藥方面卻并非如此。從國外法規梳理中可以看出，有很多國家未將同情用藥視作臨床研究，僅需行政機關審批即可開始執行，其核心主張是同情用藥作為治療不存在倫理爭議。然而，用藥過程產生的數據也有可能作為藥物安全性和有效性的參考，以及產生其他可能的收益，這就導致醫生或研究者可能會因為不可控因素，盲目選擇同情用藥，從而造成臨床試驗階段藥物的濫用，侵犯患者的合法權益，這就必然需要一個有經驗的實體來對同情用藥進行監管和審查。

為了有效探討找出合適的審查主體，首先要對同情用藥的特點進行總結。

2.1 同情用藥的特點

2.1.1 臨床治療和研究的獨特結合

《赫爾辛基宣言》第三十七條單獨列出了關于臨床實踐中未被證實的干預措施：“在個體患者的治療過程中，若尚沒有被證明有效的干預措施，或其他已知干預措施已經無效，醫生在尋求專家意見后，并得到患者或法定代理人的知情同意后，如果根據自己的判斷，該干預措施有望挽救生命、重獲健康或減少痛苦，那么醫生可以采用未被證實的干預措施。繼而對該干預措施進行研究，旨在評價其安全性和有效性。無論何種情況，新信息都應被記錄，并在適當情況下將其公開?！薄逗諣栃粱浴凡⑽疵鞔_提及使用未經證實的干預措施必須經過倫理審查，且表示這是個體患者的治療過程，但作為國際廣泛認可和使用的最為重要的人類醫學研究倫理準則，又意味著這種措施可以被認為是一種特殊的研究。

因此，究竟是治療還是研究？從實踐來看，同情用藥主要是用研究藥物治療患者的疾病，即為了患者的直接治療益處（區別于臨床試驗的社會受益），是一種出于治療目的而采取的措施，因此，本質上它是一種治療，而非生物醫學研究。但同時，同情用藥與臨床試驗也可謂相似，因為它涉及使用尚未證實其有效性和安全性的研究藥物，使用過程中也能夠為研究藥物提供一定的有效性和安全性數據。

2.1.2 缺乏安全性和有效性支撐

研究［10］發現，一種藥物在臨床試驗中最終獲批的總體概率低至11.83%。階段轉換概率估計為59.52%（Ⅰ-Ⅱ期）、35.52%（Ⅱ-Ⅲ期）、61.95%（Ⅲ期-新藥申請/生物制品許可申請（NDA/BLA）提交）和90.35% （NDA/BLA 提交-NDA/BLA 批準）。另一項對640 種處于后期臨床開發階段的試驗藥物的研究［11］顯示，54% 的藥物在關鍵臨床試驗期間或之后失??；大多數失敗是因為療效不足（57%）或安全性問題（17%）。

同情用藥可以發生在藥物臨床試驗的各個階段，因此，其使用安全性和有效性等同于臨床試驗各個階段的安全性和有效性。即使大部分同情用藥都在Ⅲ期臨床試驗中或完成后實施［12］，其藥物也有將近一半的概率無法上市，而安全性和有效性的缺乏是藥物研發失敗最主要的原因。

2.1.3 風險和受益認識不足

由于臨床試驗階段關于藥物的安全性和有效性數據十分有限，因而即便是醫生也難以對其風險和收益作出準確的判斷，只能基于現有的數據以及臨床診療經驗進行預估。那么，對于因現有藥物無法提供有效治療，從而不得不求助于臨床試驗階段藥物的患者來說，一個很顯然的預期是，他們會因為迫切的心情和缺乏專業知識，對試驗階段藥物的風險產生明顯的低估，并放大其可能的受益。

醫患雙方的天然不對等性，就會導致如果醫生未能履行足夠的分析和預估，或在未能充分考慮現有成熟治療方案的基礎上因其他原因推薦臨床試驗階段的藥物時，患者有可能產生風險和受益認識偏差。

2.2 倫理委員會的角色和職責

倫理委員會的主要目的是保護研究參與者的尊嚴、安全和合法權益，除了保證研究符合倫理要求，還要保證科學性，科學性是研究存在價值的必要前提，也是合法的必要前提。審查的內容包括但不限于：研究者的資格經驗和技術能力等是否符合研究要求、風險受益比是否合理，知情同意書提供的有關信息是否充分和通俗易懂、參與途徑是否公平、個人信息保密措施是否充分、是否存在利益沖突等。如果沒有倫理審查，研究參與者可能暴露于不必要的風險中。

2.3 倫理委員會作為同情用藥審查主體的可能性

在同情用藥過程中，由于患者對于同情用藥風險和受益的認識不足，無論將其看作研究還是治療，知情同意都是開展同情用藥時最重要的部分。而倫理委員會在審查知情同意書方面具有豐富的經驗，對于知情同意書中應包含的所有要素，例如藥物前期研究背景、入排標準、治療方案、可能的風險和受益等，都清楚其相應的倫理審查要點，能夠確保治療主要是為了患者的利益。

同時，考慮到同情用藥過程中患者的特殊情緒，更應該對知情告知的過程進行審查和管理，確保醫生選擇臨床試驗藥物的必要性，以及藥物本身作為研究過程產物的不確定性等信息都被充分地傳遞給患者，確保其知曉可能存在的所有風險，以便作出正確的選擇。因此，從知情同意的角度來看，筆者認為倫理委員會應當作為同情用藥的審查主體。

2.4 倫理委員會的具體操作

同情用藥的性質決定倫理委員會必須采用緊急審查方式，以加快審查時間，在最短時間內出具審查意見，不成為患者治療的阻礙。同時，基于上文所述同情用藥的特點，倫理委員會無法將其視作常規的臨床研究進行全面審查，也無法準確評估其科學性，這就要求醫生全面把握治療方案的可行性，倫理委員會發揮其特長，著重審查醫生資質、知情同意和利益沖突等。

2.4.1 審查醫生資質

首先要對作出同情用藥決定的醫生資格進行審查。任何藥物在使用中都可能存在副作用或并發癥的風險，尤其是安全性和有效性還未經證實的研究藥物，其使用對象通常還是患有嚴重或危及生命的疾病，因而，這就要求醫生必須在該領域是十分專業的，擁有豐富的臨床診療經驗，經其判斷現有的診療方案或上市藥物確實無法對患者進行醫治，但凡有任何經過批準的可能的治愈機會，都不可使用未上市藥物。評估醫生是否專業可以通過其教育背景、執業資格、研究經驗和臨床經驗等方面綜合考慮，如仍有顧慮，還可采取同行評議的方式，向其他同行專家咨詢該醫生的專業水平和能力。此外，作出同情用藥判斷的醫生還應提供臨床研究管理規范和研究倫理方面的培訓記錄以及研究經歷，具有研究者的資格，才能在治療和倫理之間做好平衡，保障研究參與者的權益。

2.4.2 審查風險受益比

當同情用藥的有效性和安全性還不確定時，倫理委員會需要更加謹慎地評估風險和受益，應當基于已有的研究數據，來評估藥物可能存在的安全問題，例如副作用、不良反應、藥物相互作用、并發癥等，以及潛在的安全問題，如藥物的毒性、致癌性和致畸性；同時評估藥物可能的療效，可以通過動物實驗或早期臨床試驗數據判斷；還要考慮患者自身的情況，根據患者的年齡、病史、治療經過、依從性等信息來評估治療方案的可行性。

倫理委員會只有在充分認識以上安全性、有效性和可行性后，才能從第三方視角幫助患者進行必要的風險受益評估。

此外，還可以參考同情用藥受眾范圍來評估，例如，群體性用藥應盡量在藥物完成Ⅲ期臨床試驗后使用，此時的藥物已有一定量的安全性和有效性數據支撐。如果同情用藥對象為單獨的個體，在患者充分知情理解的基礎上，處于早期臨床試驗的藥物也可以接受。

2.4.3 審查知情同意書

有研究［13］表明，當患者病情嚴重時，推理和理解能力可能會下降，決策更容易受到影響。這不僅是由于他們的身體狀況，更是由于嚴重疾病對精神的影響［14］。因此，對于已經用盡所有經過批準的治療手段卻無效的患者，很容易將試驗藥物當作最后一根稻草，作出理性的決定會更加困難，無法冷靜地估計治療結果，從而高估其潛在益處，并低估可能的風險。因此，同情用藥最重要的內容就是知情同意。倫理委員會必須嚴格審查知情同意的各個要素，在確保知情同意書避免使用專業化術語或難以理解的語言的前提下，必須包含用藥目的、藥物的用法和療程、試驗藥物現有的研究進展（不確定的安全性和有效性）、所有可能的受益和風險等；當用藥對象為弱勢群體時，還應評估其理解能力，并采用與其相應的告知方式，保證患者充分知情，并在信息充分的基礎上自主決定是否接受研究治療，不受壓力或脅迫。

2.4.4 審查利益沖突

同情用藥涉及不同利益相關者，例如患者、醫生、藥廠等。在審查同情用藥的實施過程中可能存在利益沖突時，倫理委員會需要進行多方面考慮，例如：醫生推薦同情用藥是否因為同情患者而非出于治療目的，醫生是否為了探索新的診療方案而忽略了試驗藥物的風險，醫生與藥廠是否有經濟關聯因而為了推廣藥物選擇同情用藥，同情用藥的決策過程是否透明，是否存在醫生和醫院的利益優于患者的情況……倫理委員會要考慮醫生、醫院和患者三方的利益是否一致，要確保同情用藥的決策是以患者利益為出發點，避免存在過度治療的情況。

3 小結

雖然我國僅有的幾項同情用藥的法規中未對審查主體進行明確，但基于本文的討論，筆者認為，倫理委員會的審查和批準是必需的。在同情用藥的審查中，倫理委員會作為一個獨立機構，其職責包括確保同情用藥的使用是在合乎倫理的情況下進行的，并且符合科學規范和公共利益。雖然倫理委員會是否應當成為同情用藥必需的審查主體存在爭議，但在實操層面，倫理委員會卻又被默認了其必不可少的審查責任。因此，在未來的同情用藥制度建設和審查實踐中，應該進一步強化倫理委員會的作用和職責、細化操作流程，以確?；颊邫嘁?、科學規范、公共利益和倫理原則等方面的平衡。