肥胖相關慢性炎癥與代謝性腦血管病

梁小雪，郭黎

腦血管病目前已成為全球第二大死亡原因[1]。美國心臟學會根據2022年數據指出，約87%的腦血管病風險歸因于代謝紊亂[2]。2023年，王擁軍教授團隊[3]于《中國卒中雜志》提出了代謝性腦血管病的概念：由代謝危險因素導致的腦血管損害，以血管結構受損及功能障礙為主要病理生理學表現，以缺血性腦血管病、出血性腦血管病和腦小血管病等為主要結局，干預代謝危險因素可有效改善其預后的一種臨床綜合征。

公認的代謝危險因素包括肥胖、糖尿病、高脂血癥及高血壓等[4-6]。目前，肥胖的發病率居高不下，截至2020年，我國成年居民中超重和肥胖的人數占比已超過50%[7]。肥胖是代謝性腦血管病的危險因素之一，肥胖相關慢性炎癥可能是代謝性腦血管病發生的重要機制[8]。在肥胖狀態下，促炎免疫細胞的廣泛募集和促炎細胞因子的大量分泌導致炎癥形成[9]。而脂肪組織的慢性炎癥狀態引起血管內皮功能損傷和血管壁硬化，從而引發了腦血管病[8]。肥胖、慢性炎癥與代謝性腦血管病的進展機理如圖1所示。本文就肥胖相關慢性炎癥與腦血管病的相關性及分子機制進行論述，以期為代謝性腦血管病的預防和臨床治療提供參考依據。

圖1 肥胖、慢性炎癥與代謝性腦血管病的進展關系Figure 1 Relationship between obesity, chronic inflammation and cerebro-metabolic disease progression（部分圖片素材來源于https：//scidraw.io/和https：//www.figdraw.com/，涉及圖片已獲得版權許可。）

1 肥胖與慢性炎癥

肥胖是由食物攝入過多或機體代謝改變而導致體內脂肪積聚過多的一種狀態[10]。研究表明，肥胖患者大量積聚的脂肪組織可通過脂肪因子或常駐免疫細胞分泌的細胞因子調節機體代謝，影響免疫功能[11-13]。脂肪組織中的免疫細胞包括巨噬細胞、單核細胞、自然殺傷（natural killer，NK）細胞、T細胞和B細胞等，肥胖時脂肪組織增多，免疫細胞大量生成且狀態發生改變，使機體處于慢性、低度炎癥反應狀態，這種狀態被稱為代謝性炎癥[14]。

在代謝性炎癥的形成過程中，脂肪相關巨噬細胞（adipose tissue macrophage，ATM）的參與尤為重要。ATM是脂肪組織中最豐富的免疫細胞，肥胖患者脂肪組織中的ATM數量明顯增加，且大量聚集[15]。Fuchs等[16]檢測對比了瘦弱人群和肥胖人群的脂肪組織，發現相較于瘦弱人群，肥胖人群脂肪組織內的ATM大多數以促炎性（M1型）巨噬細胞形式存在，且M1型巨噬細胞與抗炎性（M2型）巨噬細胞的比例增高。在肥胖患者的脂肪組織中，M2型巨噬細胞逐漸向M1型轉化，轉化后的M1型巨噬細胞釋放大量TNF-α、IL-6等炎癥因子，使機體內分泌穩態嚴重惡化并長期處于慢性炎癥環境中[17-18]。綜上所述，ATM對于肥胖相關慢性炎癥的形成具有重要意義。CD11c、CD9和髓系細胞觸發受體2（triggering receptor expressed on myeloid cells 2，TREM2）等細胞標志物具有獨特的位置和形態特征，可用于識別M1型巨噬細胞[19]。依賴于CD11c、CD9和TREM2的相對表達量，ATM呈現為不同的表型，進一步研究這些表型的功能特性對肥胖相關慢性炎癥的治療意義重大。

此外，其他幾種免疫細胞也參與了肥胖相關的脂肪組織炎癥。CD8+T細胞可以促進單核細胞趨化，使其分化為ATM[20]。促炎性CD3+CD4+輔助性T細胞可通過γ干擾素的分泌參與肥胖患者脂肪組織中的炎癥反應[21]。在肥胖患者的脂肪組織中，調節性T細胞的數量減少，促進了ATM介導的慢性炎癥的增加[22]。其他免疫細胞如肥大細胞、中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、NK細胞和B細胞等，主要通過改變ATM的募集或表型參與脂肪組織的整體炎癥反應[23-24]。

綜上所述，肥胖與慢性炎癥相互作用、關系密切，但肥胖相關慢性炎癥引起腦血管病變的機制尚不明確。

2 肥胖相關慢性炎癥與代謝性腦血管病

慢性炎癥造成的血管內皮損傷可能是腦血管病變的主要原因[25-26]。免疫細胞在炎癥環境下影響內皮細胞舒張功能，促炎因子破壞內皮細胞骨架，小膠質細胞大量釋放炎癥因子進而加重氧化應激反應等過程均可造成腦血管的損傷[27-29]。

肥胖狀態下代謝性腦血管病的發生也與炎癥存在密切關聯。肥胖患者體內脂肪細胞的增加可導致免疫細胞激活和促炎細胞因子產生，致使機體長期處于慢性、低度炎癥環境中[30]。慢性炎癥狀態可造成血管內皮細胞損傷并促進動脈粥樣硬化形成，進而影響外周血管和大腦血管的正常生理結構[31]。研究發現，隨著肥胖患者體重的增加，單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemotatic protein-1，MCP-1）、TNF-α和IL-6等炎癥因子的水平也隨之升高[32]。MCP-1可刺激內皮細胞，促進泡沫細胞的形成并增強血管內皮對血栓栓塞的易感性[33]。TNF-α可通過絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路降低內皮依賴性血管舒張功能和機體對胰島素的敏感性[34]。而IL-6可以通過上調血管緊張素Ⅱ和腎素-血管緊張素系統的活性參與動脈粥樣硬化的形成[35]。此外，肥胖導致的全身性低度炎癥狀態也可通過影響血管內皮細胞和巨噬細胞的功能，直接導致心腦血管疾病的發生[36-38]。

腦血管的損傷還與脂肪因子有關。脂肪細胞可分泌促炎性脂肪因子，如瘦素、纖溶酶原激活物抑制劑-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）、TNF-α、IL-1β和IL-6等，從而誘導免疫系統進一步激活[39]。脂肪因子通過引起血壓升高、代謝失調，以及促進炎癥和血栓形成等方式，參與了心腦血管疾病的形成。例如，瘦素可使載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因缺陷小鼠的動脈粥樣硬化進展，從而導致心腦血管疾病[40]。而PAI-1參與抑制纖維蛋白溶解，促進動脈粥樣硬化斑塊的形成和高血壓的發生[41]。一項前瞻性、多中心隊列研究發現，在缺血性卒中患者中，脂聯素水平的升高與主要不良心腦血管事件和患者死亡率升高相關[42]。

缺氧是肥胖狀態下代謝性腦血管病發生的另一個激活因素。有研究指出，隨著脂肪細胞增多和脂肪組織擴張，血管生成滯后，毛細血管密度降低且間質氧灌注減少，這會造成肥胖患者出現組織缺氧[43]。而脂肪細胞的缺氧狀態可促進缺氧誘導因子1α亞基（hypoxia inducible factor 1 subunit alpha，HIF1A）的產生，進而誘導趨化因子轉錄并啟動炎癥反應[44-45]。這些趨化因子能夠啟動單核細胞募集，使其分化為M1型巨噬細胞，進而損害血管功能[43]。

由此可見，肥胖狀態下代謝性腦血管病的發生機制雖尚未完全明確，但肥胖相關慢性炎癥是極其重要的一環。

3 抗炎治療與代謝性腦血管病

3.1 生活方式干預抗炎 對生活方式的干預具有一定抗炎作用。運動是對抗肥胖的重要環節，它不僅可以抵消正能量平衡，還可以調節免疫細胞、脂肪因子和炎癥因子，減輕肥胖相關的代謝性炎癥。長期進行有氧運動干預是減少肥胖患者全身性炎癥的有效方法。Kohut等[46]研究發現，10個月的有氧運動訓練可顯著降低超重老年人CRP、IL-6和IL-18水平。此外，抗阻運動也可以改善肥胖相關慢性炎癥。一項研究表明，超重和肥胖人群進行10周阻力訓練后CRP水平均有所下降[47]。有氧運動和阻力運動的聯合干預可能是最有效的減肥方式之一，能夠改善肥胖患者的內臟脂肪組織含量、全身炎癥狀態、血壓、血脂和胰島素敏感性。一項使用有氧運動和阻力運動進行聯合訓練的研究顯示，超重女性經歷聯合訓練后，其皮下脂肪組織中的免疫細胞數量明顯減少，炎癥因子（TNF-α和IL-8）水平明顯降低[48]。有氧運動、阻力運動或同時進行有氧和阻力運動均可降低肥胖患者炎癥生物標志物的表達量[49]。此外，研究表明飲食干預對防治腦血管病可能有一定作用。Hu等[50]研究發現，間歇性禁食可通過改善腦神經炎癥、降低氧化應激等方式對血管性癡呆大鼠的神經起到保護作用。

3.2 藥物免疫抗炎治療 在傳統療法中，調節脂肪代謝的藥物對腦血管病防治非常重要，但此類藥物對肥胖人群卻難以達到有效防治腦血管病的效果。免疫抗炎治療是目前肥胖相關慢性炎癥的一種潛在治療策略。阻斷促炎免疫細胞（如巨噬細胞、樹突狀細胞、NK細胞和T細胞等）之間的相互應答在改善血管功能障礙和減緩血管周圍脂肪組織炎癥中起著至關重要的作用[51-52]。另外，有研究指出，脂肪因子之一的瘦素可以逆轉缺血誘導的血運重建過程，而脂聯素在血管保護和血管生成中也起著關鍵作用。因此，針對脂肪因子的靶向治療可能有助于通過免疫調節來保護心腦血管[53]。

目前，已有部分臨床藥物被證明可以改善肥胖相關慢性炎癥。例如，二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）拮抗劑可通過調節M1型巨噬細胞向M2型的轉化從而改善肥胖相關慢性炎癥[54]。此外，腸道菌群也被發現參與了肥胖相關慢性炎癥的發生過程。有研究指出，雙歧桿菌和半乳糖口服治療可調節肥胖患者的腸道屏障功能，進而改善肥胖相關慢性炎癥狀態[55]。

3.3 藥物減重抗炎治療 近年來，用于體重管理的新型藥物取得了多項突破性進展。新型減重藥物相較于單純的生活方式干預，可使肥胖患者的體重進一步減輕，且能預防其體重反彈。其中，胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑和GLP-1/葡萄糖依賴性促胰島素多肽（glucose-dependent insulinotropic peptide，GIP）雙受體激動劑注射液因具有顯著的減重效果而備受關注。除減重和改善血糖、血壓及血脂等代謝危險因素外，這兩種藥物均展現出良好的抗炎作用。每周2.4 mg司美格魯肽聯合強化行為療法對超重或肥胖人群的療效和安全性（effect and safety of semaglutide 2.4 mg once-weekly as adjunct to intensive behavioural therapy in subjects with overweight or obesity，STEP 3）臨床試驗證實，每周使用司美格魯肽（GLP-1受體激動劑）2.4 mg治療68周后，超重或肥胖人群的hs-CRP水平較基線下降最高可達59.6%[56]。一項為期26周的Ⅱ期臨床試驗的事后分析證實，替爾泊肽（GLP-1/GIP雙受體激動劑）能夠呈劑量依賴性地降低hs-CRP和IL-6水平[57]。因此，這些新型減重藥物有望通過改善多種代謝指標和炎癥因子水平，為患者在心腦血管事件方面帶來更多獲益。

4 小結與展望

肥胖狀態下的慢性炎癥在代謝性腦血管病的發生發展中起著重要的作用，深入了解肥胖患者脂肪組織免疫功能障礙和炎癥反應對腦血管的影響，有助于在分子水平上確定免疫功能障礙和腦血管病發病的潛在機制，對免疫靶向的新型抗炎療法開發具有一定參考價值。

超重和肥胖人群進行早期抗炎干預對于預防代謝性腦血管病的發生以及降低嚴重腦血管病的風險可能是十分重要的。而飲食和運動等生活方式的改變，制定個體化飲食及開具運動處方均可降低超重和肥胖人群的腦血管意外風險。此外，對于腦血管病風險較高的肥胖患者，可使用調脂藥物、GLP-1受體激動劑、GLP-1/GIP雙受體激動劑和降壓藥物等進行綜合治療。綜上所述，代謝性腦血管病的管理模式旨在實現多維度、綜合、有效的治療效果，提高患者的生活質量，減少并發癥發生風險并延緩疾病進展。

肥胖和代謝性腦血管病發病機制之間的聯系尚未完全明確。肥胖相關的炎癥介質如何造成腦細胞損害及其作用機制，慢性炎癥與急性炎癥對大腦血管損害的異同，腦血管異質性對炎癥的反應與其他部位血管是否有所不同以及新型減重藥物通過抗炎降低腦血管事件發生風險的具體機制等諸多問題仍需更多的基礎和臨床研究進行探索和證實。深入了解代謝性腦血管病的發病機制將有助于開發更有效的預防策略和新的治療方法，以降低其發病率，提高患者的生存率和生活質量。

致謝誠摯感謝包鑫余博士在繪制本文機理模式圖的過程中所給予的幫助！

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。