針灸治療早發性卵巢功能不全的網狀Meta分析

徐靖妮,倪金霞

(北京中醫藥大學東直門醫院,北京 100700)

女性早于40歲即發生卵巢功能衰退的情況稱為早發性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency, POI),其最主要的表現為月經異常,查激素發現促性腺激素水平上升,雌激素水平逐漸下降。近年來POI患病率持續上升,全球發生率為1%,而我國已高達2.8%[1],且呈現年輕化趨勢。POI帶來的更年期提前、不孕、骨質疏松等問題嚴重影響著女性的身體健康及生活質量。隨著我國育齡期女性生育年齡的延后,POI對生育的不良影響越加嚴重,而“二孩政策”“三孩政策”的推行,也使有生育需求女性的比例進一步升高,本病的診療需要更加重視。激素替代療法(hormone replacement therapy, HRT)是目前推薦的主要治療方式之一[2],但因其引發的各類不良反應問題,越來越多的患者選擇中醫針灸療法。而針灸相關療法種類眾多,治療POI的側重點也各不相同,目前的文獻研究主要集中在某一類針灸療法的普通Meta分析,尚缺乏各種治療方式之間的對比,故本研究選擇網狀Meta方法分析比較各類針灸相關療法治療POI的療效,為臨床上POI優選治療方案的制定提供一定的循證學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索常用數據庫,英文數據庫包括PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of science;中文數據庫包括中國知網、維普、萬方、中國生物醫學文獻數據庫。檢索方法選用主題詞和自由詞結合的方法,語種為中、英文,檢索時間為建庫至2023年4月12日。英文檢索詞為“premature ovarian insufficiency”“primary ovarian insufficiency”“premature ovarian failure” “premature menopause”“gonadotropin-resistant ovary syndrome”“resistant ovary syndrome”“FMR1 related primary ovarian insufficiency”“fragile X associated primary ovarian Insufficiency”“acupuncture”“electroacupunc ture”“ear acupuncture” “moxibustion”“acupoint catgut embedding” “acupotomy”;中文檢索詞為“早發性卵巢功能不全”“原發性卵巢功能不全”“卵巢功能性早衰”“卵巢功能早衰”“過早絕經”“針”“灸”“針灸”“針刺”“艾灸”“電針”“溫針灸”“耳穴壓豆”“穴位埋線”。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型

臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)。

1.2.2 研究對象

POI患者,不限病程,文獻中需明確提及診斷標準,西醫診斷標準參考歐洲人類生殖與胚胎學會(ESHRE)發布的《早發性卵巢功能不全處理指南》[3],中醫診斷標準參考合中華中醫藥學會發布的《中醫婦科常見病診療指南》[4]。

1.2.3 干預措施

治療組采用各類針灸療法,包括針刺、艾灸、電針、溫針灸、耳穴壓豆、穴位埋線或針灸聯合西藥,對照組僅采用西藥。

1.2.4 結局指標

臨床有效率及促卵泡生長激素(follicle stimulating hormone, FSH)含量,療效標準參照《中醫病證診斷療效標準》[5]及《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[6]。

1.3 排除標準

會議論文、學位論文;重復發表文獻僅納入最新發表及數據最完整的文獻;干預方法、結局指標不符合要求;研究設計不嚴謹,如隨機方法不合理、統計結果錯誤等。

1.4 文獻篩選和資料提取

1.4.1 文獻篩選

將檢索記錄導入EndNote X8篩除重復文獻,由2名研究者根據已制定的納入和排除標準分別篩選文獻,如有不同意見則尋求第三方協助。

1.4.2 資料提取

納入文獻后制定信息提取表,包括研究的基本信息,如文獻的發表年份及第一作者;研究對象的基線資料,如對照組和治療組納入的樣本量,患者的年齡及病程;干預的具體內容,如干預療程、方法及結局指標。由2名研究者獨立提取所需資料并進行核對,如有不同意見則尋求第三方協助。

1.5 納入研究的偏倚風險評價

參照Cochrane手冊6.0[7]推薦的偏倚風險工具對納入文獻進行偏倚風險評價,評價內容包括隨機序列生成、是否進行分配隱藏、是否對受試者及醫生實施盲法、是否對結果評估實施盲法、結果數據完整性、是否選擇性報告結果、其他偏倚幾方面,由2名評價員分別進行評價,如有不同意見則尋求第三方協助。將每個項目分為高風險(high risk)、低風險(low risk)和不清楚(unclear)3個等級,采用RevMan 5.3軟件繪制文獻質量評價圖。

1.6 統計學方法

采用Stata SE軟件繪制證據網絡圖展示不同干預方法之間的網絡關系,其中三臂研究均拆分為3組進行兩兩對比;繪制漏斗圖進行發表偏倚檢驗。采用R4.0.4軟件進行網狀Meta分析,有效率為計數資料,采用相對危險度(relative risk,RR)為效應指標;激素水平為計量資料,采用均數差(mean difference,MD)為效應指標,各效應量均給出其點估計值和95%置信區間(confidence interval,CI)。4條馬爾可夫鏈進行初始值設定,初始值2.5,迭代20 000次用于退火,繼續迭代50 000次以達到模型收斂,步長為1。通過偏差信息準則(deviance information criterion,DIC)比較一致性模型和不一致模型的擬合度來評估整體不一致性。當潛在尺度減少因子(potential scale reduction factors, PSRF)接近1時提示模型收斂程度滿意,則繪制Rank等級圖,預測各干預方法的療效排序。當存在閉合環時,采用節點劈裂法檢測直接證據和間接證據的不一致性,并計算P值,若P＞0.05說明各節點比較無不一致性。

2 結果

2.1 文獻檢索和篩選

初步檢索出835篇文獻,經過排除重復,閱讀內容后最終納入28篇文獻,其中1篇英文文獻,27篇中文文獻,具體篩選步驟及結果如圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本信息

納入文獻28篇,納入患者1 798名,納入研究中治療組與對照組之間的基礎資料均具有可比性(P＞0.05)。涉及干預方法11種,包括西藥、針刺療法、穴位埋線療法、艾灸療法、電針療法、針刺聯合西藥、針灸療法、針灸聯合西藥、穴位埋線聯合西藥、艾灸聯合西藥、溫針灸聯合西藥,有1個三臂研究,其余均為兩臂研究。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本信息

2.3 文獻質量評價

納入文獻的隨機方法均為“隨機對照”,有19篇提到使用了“隨機數字表法、Excel隨機表格法”等具體隨機方法,其余文獻只提到采用了隨機方式分組;1篇文獻進行了分配隱藏,5篇文獻報告了脫落病例數量及原因,所有文獻均未提到盲法、是否選擇性報告結果及其他偏倚。具體風險偏倚評價見圖2。

2.4 網狀Meta分析結果

2.4.1 有效率

共納入文獻24篇,干預方法10種。通過網狀Meta分析可知除了針灸聯合西藥、穴位埋線聯合西藥及電針,其余治療方法均優于單純使用西藥,具體結果見圖3。網狀關系見圖4。根據概率排序圖可知,排名前5的干預措施分別為艾灸聯合西藥、針刺聯合西藥、針刺、穴位埋線、溫針灸聯合西藥,具體排序見圖5。

圖3 有效率[RR(95%CI)]及FSH含量[MD(95%CI)]網狀meta分析結果

圖4 有效率網狀關系圖

圖5 有效率排序圖

2.4.2 FSH含量

共納入文獻27篇,干預方法11種。通過網狀Meta分析可知除了針灸療法、針灸聯合西藥、艾灸及電針,其余治療方法均優于單純使用西藥,具體結果見圖3。網狀關系見圖6。根據概率排序圖可知,排名前5的干預措施分別為針刺、艾灸聯合西藥、溫針灸聯合西藥、穴位埋線、針刺聯合西藥,具體排序見圖7。

圖6 FSH含量網狀關系圖

圖7 FSH含量排序圖

2.5 不一致性檢驗及收斂性診斷

DIC絕對值相差＜5,兩個模型的擬合程度一致。節點劈裂法結果顯示,各閉合環內成對比較P＞0.05,一致性良好。所得PSRF接近1,其收斂效果較好。

2.6 發表偏倚分析

比較-校正漏斗圖見圖8、圖9,各研究以中線為對稱軸,左右圓點數量大致對稱,存在發表偏倚的概率較低,個別圓點距離較遠,可能存在小樣本事件。

圖8 有效率比較-校正漏斗圖

圖9 FSH含量比較-校正漏斗圖

3 討論

激素替代療法(HRT)是目前臨床上應用最廣泛的治療POI的方法,但不少研究表明長時間使用HRT可能導致體質量增加,甚至會使中風、乳腺癌等疾病的發生率升高[36],對遠期療效及各類并發癥的防治并沒有明顯作用,且停用后很多患者會出現癥狀反復。針灸通過刺激經絡、穴位,調節內分泌生殖系統,使其恢復動態平衡,已被大量應用于治療POI,取得了良好的臨床療效,安全且無明顯不良反應[37]。

本研究通過比較各類針灸療法,發現排序前5的療法中聯合療法占比較高,艾灸聯合西藥、針刺聯合西藥及溫針灸聯合西藥在治療POI的療效上排序較為靠前,均優于單獨使用西藥。這提示臨床上治療POI,若出現單獨使用某種西藥效果不理想或不良反應較明顯的情況時,可以考慮選擇中西醫聯合療法進行治療。在提高有效率及降低FSH含量兩方面艾灸聯合西藥綜合效果較好,為最佳療法的可能性較大。艾灸在臨床上應用廣泛,價格低廉,療效明顯,醫生操作較為容易,便于推廣,且治療過程痛苦小,有利于患者接受并長期堅持。已有基礎實驗[38]證實艾灸可通過調控PI3K/Akt/mTOR信號通路,緩解大鼠卵巢早衰癥狀,降低血清中FSH含量。中醫學認為,腎藏精,是天癸之源,沖任之本,司月經,主生殖;腎精足,則天癸至,沖任調,月經按時,生殖功能正常,腎虧是POI較為常見的病因病機。同時本研究結果顯示溫針灸聯合西藥使用頻率較高,綜合療效也較為靠前,故臨床上辨證為腎虧的患者,可以考慮聯合灸法,增強溫煦機體、補腎填精、調理沖任的作用。在不聯合西藥的情況下,單純針刺及穴位埋線療法對本病也有較好的治療效果,排序均位于前5。穴位埋線是傳統針刺療法的延伸,通過針刺和蛋白線雙重刺激發揮作用,刺激強度較大,療效較穩定,且相比傳統針刺療法治療間期長,更適合患者工作生活節奏,依從性較好,對多種婦科疾病均有確切的療效[39-43]。在臨床上可根據患者具體就診頻率及耐受程度選擇合適療法,以期達到更好的治療效果。

隨著對卵巢功能衰退有關疾病的深入探索,學界逐漸認識到這是一類表現多樣且進行性發展的疾病,包括隱匿型、生化異常型、臨床顯型、卵巢早衰型4個階段[2],其中卵巢早衰是POI的末期,盡早診療,避免疾病進一步發展,就能盡早獲益,最大程度保護患者的卵巢功能。目前關于POI的高質量臨床研究數量并不算多,相關的文獻研究則更少,本研究旨在為POI治療方案的制定提供更多循證醫學依據。本研究仍存在一些局限性,部分文獻未說明是否進行分配隱藏,是否對受試者及醫生實施盲法,及是否選擇性報告結果等問題,可能存在潛在的偏倚風險;只有少數文獻報告了不良反應及長期隨訪情況,無法從安全性和遠期療效方面做進一步分析;部分干預方法納入的樣本量較少,把握度偏低,參考本文結論時需結合臨床實際情況,準確辨證,選擇合適療法。未來仍需開展更多高質量、多中心、大樣本的臨床研究來進一步驗證,同時可多關注POI引發的生育問題及并發癥研究,如骨質疏松癥、內分泌疾病、心腦血管疾病、心理癥狀等,更全面地解決POI患者所面臨的問題。