非肝硬化門靜脈系統血栓形成臨床管理

魯文婷,張 峰

門靜脈血栓形成(portal vein thrombosis,PVT)是指在門靜脈主干、肝內門靜脈分支和/或脾靜脈、腸系膜靜脈發生的血栓。按照病因是否為肝硬化,可將PVT分為肝硬化PVT和非肝硬化PVT(non-cirrhotic portal vein thrombosis,NCPVT)兩種類型,其中以肝硬化PVT較為常見[1]。NCPVT是門靜脈高壓的第二大病因,約占5%～10%,發病率估計為每年0.35～2.5/10萬人[2]。據文獻報道,在亞洲,肝外門靜脈血栓是導致門靜脈高壓性消化道出血的常見原因,占所有靜脈曲張出血的30%,并且是兒童靜脈曲張出血的主要原因[3]。迄今,NCPVT仍是臨床診療的難點和痛點。本文重點介紹NCPVT的病因和臨床管理,以供臨床參考。

1 病因

NCPVT的病因包括局部因素、全身因素和特發性因素三種,其中骨髓增殖性疾病或促凝血功能異常等全身因素約占40%,而局部因素,如腹部手術史和/或腹腔感染或炎癥約占30%。

1.1 局部因素 腹部感染性疾病,如結腸憩室炎、闌尾炎、膽囊炎、膽管炎和腹腔膿腫等,是門靜脈血栓形成常見的局部因素[4]。在部分地區,新生兒臍帶感染導致的門靜脈炎癥和血栓形成亦不少見?；純憾嘁韵莱鲅?、脾腫大、門靜脈海綿樣變為首發表現。急性胰腺炎和炎癥性腸病等腹部非感染性炎癥也會導致血栓形成。腹腔炎癥反應和促凝血活性功能的激活是機體抵抗感染的兩個重要反應,可導致門靜脈血管內皮細胞炎癥和損傷,從而促進血栓形成。血管的細胞成分,即白細胞、血小板、紅細胞和血管內皮細胞,在血栓的形成和凝血系統的激活過程中起到重要作用。血栓形成有助于天然免疫,血管內凝血和血栓形成被廣泛認為是免疫血栓形成[5]。腹部惡性腫瘤是NCPVT的另一個常見病因[2]。臨床血栓形成高危因素與腫瘤組織表達的生物促凝血機制共同參與了患者止血平衡過程中促凝血物質變化的發生。其中,臨床促血栓因素,包括患者因素,如年齡、長期臥床、既往深靜脈血栓史和腫瘤相關因素,如腫瘤分期、治療方案等,而生物學因素是腫瘤相關血栓形成發病機制中的核心環節,由癌基因驅動使腫瘤細胞獲得激活宿主止血系統的能力。通過這一過程,腫瘤細胞可表達多種止血因子,包括促凝血蛋白,即組織因子(TF)、癌癥促凝劑(CP)、因子VII,還有促凝血微粒(MPS)和纖溶蛋白等[6]。腫瘤細胞還能通過細胞與細胞的直接黏附和分泌血小板活化分子激活血小板,從而誘導血小板聚集,稱為“腫瘤細胞誘導的血小板聚集(TCIPA)”。血小板粘附性和聚集性的增加是血栓形成的重要原因。此外,黏附激活的血小板釋放MPS,進一步促進纖維蛋白沉積和微血栓的形成[7]。

1.2 全身因素 骨髓增殖性腫瘤(myeloproliferative neoplasms,MPN)是一組以髓系細胞克隆性增殖為特征的造血干細胞疾病。根據最新發布的國際共識分類,MPN包括原發性血小板增多癥、真性紅細胞增多癥、原發性骨髓纖維化等[8]。MPN是歐洲和亞洲NCPVT最常見的全身危險因素[9]。所有類型的MPN均可導致內臟靜脈血栓,其中最常見的是真性紅細胞增多癥[10]。超過70%MPN患者和98%真性紅細胞增多癥患者存在JAK2V617F突變[11]。JAK2V617F突變導致JAK2激酶下游信號通路激活,最終誘發髓系細胞過度增殖。這些患者即便出現了顯著門靜脈高壓和脾功能亢進,其外周血細胞計數、血紅蛋白也可以正常甚至升高。此外,在懷疑MPN患者,如未檢測到JAK2V617F突變,應當考慮進行額外的檢查,包括體細胞鈣網蛋白和JAK2-外顯子12突變等[12]。有文獻報道,肥胖可導致靜脈血栓發生及復發風險增加[16]。脂肪細胞分泌炎癥細胞因子、募集巨噬細胞,并在炎癥微環境中促進抗炎M2巨噬細胞向促炎M1巨噬細胞的極化,從而進一步促進腫瘤壞死因子α、白介素6和白介素1b等細胞因子的分泌。這種慢性炎癥狀態可使組織因子和黏附因子等促凝血因子上調、抗凝調節蛋白下降而導致凝血酶生成增加、血小板激活增強,從而導致纖溶功能障礙。這種變化在NCPVT患者可能更加明顯[13, 14]。其他如陣發性睡眠性血紅蛋白尿、抗磷脂綜合征等獲得性促血栓疾病和G20210A凝血酶原基因突變及抗凝血酶、蛋白C或蛋白S缺乏等全身性血栓形成障礙也與PVT的形成有關[15]。最近有研究認為,巨細胞病毒(CMV)感染也與PVT有關,且凝血酶原G20210A基因突變與CMV感染之間存在特殊聯系[16]。

2 診斷

PVT的臨床診斷并不難,常見的影像學檢查,如超聲、增強CT和增強MR等均可明確。難點在于PVT的臨床表現多樣,異質性極大,導致未能及時考慮到進行相關檢查而延誤診斷。NCPVT的診斷需要排除腫瘤和慢性肝病,并尋找促進血栓形成的危險因素。NCPVT患者肝功能異常通常輕微而短暫,如影像學檢查提示肝臟形態異?；驅嶒炇覚z查提示肝功能持續異常,建議行肝活檢和肝靜脈壓力梯度(HVPG)測量以排除肝硬化或門脈肝竇血管病(PSVD)。

2.1 臨床表現 近期PVT是指最近(<6個月)形成的血栓,呈急性或亞急性表現,包括此前無血栓的新發血栓及原有部分血栓的門靜脈出現血栓進展。腹痛是首發及最常見的臨床癥狀[17],但腹痛強度在不同患者往往不同,還會伴隨非特異性癥狀,如發熱、全身不適、全身炎癥反應和消化不良等,且癥狀常與局部誘發因素癥狀重疊,如近期手術、急性/慢性胰腺炎、結腸炎等[18]。近期PVT最需要注意和處理的并發癥是急性腸系膜缺血和腸系膜或腸管壞死。當患者出現腹膜刺激征、器官衰竭跡象、大量腹水和/或便血時,應考慮出現了腸壞死,需緊急處理。慢性肝外型門靜脈阻塞是指新近形成的血栓在6個月后仍存在或已形成門靜脈海綿樣變,常見的臨床癥狀與門脈高壓相關,超過一半患者存在食管胃靜脈曲張[19]。最常見的并發癥是靜脈曲張破裂出血、反復血栓加重和腹水。當血栓延伸到腸系膜上靜脈時,部分患者可并發門靜脈膽道病等[2]。

2.2 檢查 臨床檢查主要包括血液易栓癥篩查、腹部X片、超聲、腹部CT、MRI和血管造影術等。多普勒超聲是診斷近期NCPVT的一線方法,可顯示PVT形成的部位、大小和范圍,主要表現為門靜脈主干、脾靜脈和腸系膜上靜脈主干增寬伴異?；芈?為實質性不規則強回聲或等回聲光點。門靜脈海綿樣變者門靜脈主干及分支消失,為小而不規則的管狀結構所代替。增強CT或MRI在門靜脈期可顯示管腔內部分或完全不強化,且增強CT掃描有助于發現導致血栓形成的局部因素及可能發生的并發癥并確認血栓范圍。慢性NCPVT常伴有門靜脈海綿樣變,因此增強CT或MRI無法顯示門靜脈。一旦PVT的診斷確定,建議對血栓形成的初始部位、范圍、管腔阻塞程度和慢性程度進行標準化記錄[20]。

3 治療

NCPVT的治療方法與肝硬化并發PVT有所不同,主要包括病因治療、抗凝治療、溶栓治療、介入治療和外科手術等。PVT形成的急慢、嚴重程度和范圍影響治療方案的選擇和療效。

3.1 病因治療 快速識別NCPVT的危險因素并進行病因學治療有利于改善患者預后。如對于Behcet病應用免疫抑制療法[21],在PNH病應用依庫珠單抗[22]等,均被報道可改善患者預后。MPN患者PVT的處理需要多學科聯合,包括血液內科、消化和肝病內科、介入放射科和普通外科等。對于合并潛在MPN的NCPVT患者,應立即開始抗凝治療。血小板計數升高患者是否需要抗凝和抗血小板聚集的聯合治療,目前還沒有足夠的證據[23]。對于存在血細胞計數顯著升高的MPN患者,還應該接受抗增殖治療和/或放血治療,以使外周血細胞計數正常。若病因為膿毒性門靜脈炎,則需要根據藥敏試驗長期應用抗生素治療[24]。

3.2 抗凝治療 盡早抗凝可有效安全治療近期NCPVT已是共識。與肝硬化并發PVT明顯不同的是,近期形成的NCPVT多無食管胃靜脈曲張等并發癥,故消化道出血可能性小,可確?？鼓陌踩?通常不需要額外預防消化道出血的措施。對于近期發生NCPVT的患者,尤其對于有癥狀者,建議立即開始抗凝治療[12],以防止血栓擴展和降低腸壞死發生率,并且可以提高門靜脈再通率。若在出現癥狀的一周內開始抗凝,門靜脈再通率可達60%,而如治療延遲,如在第一個月內開始,再通率只有20%[18]?？鼓寞煶讨辽?個月,部分可延長至12個月,直至門靜脈再通。對于有永久性血栓前狀態和有血栓形成高危因素,如MPN、PNH、白塞氏病、抗磷脂綜合征、自發性靜脈血栓形成的個人或一級家族史或血栓性腸壞死史的患者,建議長期抗凝治療。關于抗凝治療的藥物選擇,Baveno VII專家共識建議從低分子量肝素(LMWH)起始,后續可改用維生素K拮抗劑(VKA)序貫治療。近年來,直接口服抗凝劑(DOAC)也成為抗凝治療的重要選擇,作用于凝血因子IIa或Xa,其優點包括降低大出血風險、每日固定劑量一到兩次、起效快、半衰期短、與食物和藥物的相互作用有限及不需要檢測等[2]。但服用DOAC者,要監測肝功能,Child-Pugh B級或C級患者應謹慎使用或使用其他抗凝藥[12]。此外,有研究認為DOAC會增加胃腸道出血風險[25]。因患有PVT患者本身可能有更高的胃腸道出血風險,所以這一直是關注的焦點。但在一項330例NCPVT患者的研究發現,DOA的出血并發癥與LWMH組相似,但優于VKA組,認為DOAC似乎對于NCPVT的治療是有效且安全的[26]。雖然數據有限,但DOACs正在成為普通內科血栓形成患者的常用療法。[20]

3.3 溶栓治療 溶栓治療PVT的證據較少,在NCPVT患者的應用報道較肝硬化并發PVT患者更少。但可以參考深靜脈血栓的治療經驗,并結合NCPVT患者特點制定溶栓治療方案。溶栓前需要嚴格排除禁忌證,如近期大手術、創傷史、未控制的活動性出血、嚴重高血壓、主動脈夾層等。溶栓治療的最佳適應證是急性癥狀性PVT,尤其是經抗凝治療后癥狀無緩解或血栓仍進展者。溶栓治療的方法主要包括全身溶栓和局部溶栓。局部溶栓包括經皮肝穿刺、經頸靜脈穿刺或腸系膜上動脈置管溶栓等。在溶栓治療期間,需密切關注出血相關并發癥。

3.4 介入治療 經頸靜脈肝內門體分流術(TIPS)是對癥狀性PVT抗凝治療無效或進展患者的有效治療方法。在肝硬化并發PVT及門靜脈海綿樣變患者,TIPS的作用已逐漸得到認可。當慢性NCPVT患者出現門靜脈高壓相關嚴重并發癥時,如食管胃靜脈曲張破裂出血或腹水,TIPS可考慮為一線治療。由于肝臟儲備功能基本正常,這些患者TIPS術后發生肝性腦病和肝衰竭的風險顯著低于肝硬化患者。但是,慢性NCPVT患者大多出現門靜脈海綿樣變,故TIPS難度大、手術風險較高,因此需要根據患者具體病情評估決定。在近期NCPVT患者,如抗凝或溶栓治療無效,尤其是血栓進展或腹痛等癥狀無緩解,應當評估TIPS治療。有研究認為,在嚴格選擇適應證的NCPVT患者,TIPS治療具有較高的再通率,并且介入并發癥和病死率較低,是一種較好的介入治療方法[27]。

3.5 外科治療 當近期NCPVT患者接受抗凝等治療后腹痛仍進行性加重,或出現便血、乳酸酸中毒、腸管擴張、明顯腹膜炎體征等提示腸缺血壞死等表現時,應該聯合外科醫師及時評估手術指征。對于慢性NCPVT合并門靜脈高壓患者,脾臟切除術應當慎重,會導致患者失去通過脾靜脈進行分流的機會,尤其是合并MPN者,脾臟很可能承擔髓外造血功能,顧更應盡可能保留脾臟[4]。

3.6 門靜脈高壓相關并發癥的防治 對于慢性NCPVT患者,建議預防和治療門靜脈高壓相關并發癥[2, 20]。肝硬化患者使用β-受體阻滯劑和內鏡治療相關的原則同樣適用于NCPVT患者。美國肝病研究協會(AASLD)指南指出,內鏡下靜脈曲張套扎術(endoscopic variceal ligation,EVL)可以在不停止抗凝治療的情況下安全進行?？鼓委煈M快開始,而不應延遲到靜脈曲張根除或充分的β-受體阻滯劑治療完成后[20]。

4 總結

綜上所述,目前有關NCPVT方面的研究相對較少,更缺乏前瞻性隨機對照試驗等高質量的研究報道。針對NCPVT的診斷,強調早期識別、早期發現,以盡早開始治療,改善預后。關于NCPVT的治療,各種治療方法均有利弊,應根據患者不同的臨床特點采用個性化的治療方案,但抗凝治療仍然是NCPVT的一線和初始治療。需強調的是,對每一例NCPVT患者都要努力尋找潛在的病因,因為相當一部分患者的預后取決于潛在疾病的轉歸。今后的研究方向需要有更多的證據來幫助制定更加合理的臨床診療模式。