r-fov IVIM與r-fov DWI模型參數早期預測乳腺癌新輔助化療療效價值的比較＊

喬俊婭 溫生寶

青海大學附屬醫院影像中心(青海 西寧 810012)

乳腺癌是一種異質性、異源性較高的腫瘤，臨床實踐和相關研究發現，即使臨床分期和病理類型相同的腫瘤，使用相同的治療方法，其療效和預后卻有很大的差異[1]，獲取能在乳腺癌新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)早期準確、無創地預測最終療效的指標，及時調整治療方案，防止延誤病情及無效治療，幫助患者避免不必要的醫療支出，是目前臨床研究的重點、難點和熱點[2]。

IVIM(ntravoxel incoherent motion)模型通過復雜的雙e指數數學模型，計算出真分子擴散(Dt)即單純水分子擴散、假性擴散(Dp)即灌注相關擴散、灌注分數(f)即微循環灌注擴散所占的比值，基于多b值的 DWI(diffusion weighted imaging)圖像，將單純的水分子擴散情況和微循環灌注成分分開，而不需要使用對比劑，更能在微觀結構層面反應組織內部生物變化信息。小視野技術(reduced field of view,r-FOV)可以進行更小視野、更小變形、更小磁敏感偽影、更高分辨率的成像[3]，以上兩項技術合并起來更能精準反映乳腺癌病灶內部結構隨治療變化的情況。目前，IVIM技術在乳腺癌的研究中[4-6]多評估常規全視野(full field of view，f-FOV)IVIM或DWI序列模型參數預測化療療效價值，本研究分析比較了r-FOV IVIM及r-FOV DWI模型參數在乳腺癌新輔助化療早期，療效預測中價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021年12月至2022年7月，經青海大學附屬醫院穿刺檢查病理確診為乳腺癌，并選取新輔助化療治療作為輔助治療手段的進展期乳腺癌病人。

納入標準：NAC前經穿刺活檢確診為浸潤性導管癌且未經治療者；NAC化療方案規范且完整，平均4-8個周期，接受全部化療療程；化療結束后行手術切除，有完整的化療前和術后病理資料；女性，單側病灶。排除標準：乳腺良性腫瘤性病變、乳腺感染性病變、乳腺囊性病變及乳腺腫瘤未獲得明確病理結果者；檢查前已行乳腺內外科治療或放化療患者；未接受完全部化療療程；磁共振檢查禁忌癥者。共計28例患者納入研究。

1.2 病理評估兩位有10年乳腺病灶病理診斷經驗的醫師對手術標本切片評估，盲法得出診斷結果。NAC治療后的病理學評估參考Miller-Payne(MP)分級系統[7]，MP1級(2例)即腫瘤細胞總數下降不明顯，MP2級(6例)即腫瘤細胞數下降≤30%左右，MP3級(5例)即腫瘤細胞消失數量占總量的30%-90%之間，MP4級(8例)即腫瘤細胞消失數量超過＞90%，MP5級(7例)即沒有能識別的惡性腫瘤細胞，可存在少量導管原位癌。其中MP1-3級歸為組織學非顯著反應組(nonmajor histological response，NMHR)共13人，MP4-5級歸為組織學顯著反應組(major histological response，MHR)共15人。

1.3 研究方法MRI檢查采用西門子prisma 3.0T磁共振掃描儀，8通道乳腺專用相控線圈，患者取俯臥位，雙側乳房自然懸垂于線圈內。常規軸位、矢狀位、冠狀位定位掃描后，行軸位T1WI、軸位脂肪抑制T2WI；采用西門子磁共振獨有的zoomit diffusion 序列即小視野技術成像(r-Fov IVIM)序列掃描，zoomit diffusion序列：設計取 11 個 b 值(0、50、100、150、200、300、400、500、600、800、1000s/mm2)，激勵次數(NEX)依次為 1、1、1、1、1、2、2、4、4、6、6。重復時間(TR)3000ms，回波時間(TE)Minimum ms，矩陣192×192，視野(FOV)360mm×180mm，層厚4mm，層距1mm。以上序列的采集通過3個梯度方向完成。以上掃描結束之后，行共計35期(1期增強前蒙片和 34 期增強掃描)的乳腺動態增強MRI(dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)掃描。

1.4 圖像分析和數據收集使用軟件Fire-voxel(https://firevoxel.org/提供的免費軟件包)處理r-Fov IVIM序列圖像，逐層對照乳腺增強掃描圖像，在b=1000的r-FOV IVIM圖像上選取顯示腫瘤最大部分的層面，填涂感興趣區(region of interest，ROI)[5]，如圖1所示；由 Fire-voxel 軟件中的 IVIM 雙指數分段擬合曲線公式 S0＊(f＊exp(-b＊Dp)+(1-f)＊exp(-b＊Dt))計算生成三個參數：f值、Dp值和Dt值。根據該軟件中單指數模型公式exp(-b＊ADC)得到 r-FOV DWI參數ADC(表觀擴散系數)值，獲取化療前后Dt、Dp、f和ADC參數值，及NAC前后各參數的差值?Dt、?Dp、?f。

圖1A-圖1H 患者女、68歲，左側乳腺浸潤性導管癌病人，新輔助化療6周期后行 乳腺癌改良根治術，術后MP分級5級；圖1A：新輔助化療前ROI勾畫 圖；圖1B：同一病人，新輔助化療2周期后同層面ROI勾畫圖；圖 1C：雙指數模型曲線新輔助化療前f=8.3%,Dt=0.994x10-3mm2/s,Dp=11.72 x10-3mm2/s；D：單指數模型曲線新輔助化療前ADC=1.094x10-3mm2/s；圖1E：雙指數模型曲線新輔助化療2周期后f=7.2%較NAC前略降 低,Dt=1.715x10-3mm2/s，較NAC前升高,Dp=6.72x10-3mm2/s較NAC前 降低；圖1F：單指數模型曲線新輔助化療2周期后ADC=1.774x10-3mm2/s 較NAC前升高；圖1G：NAC前病理穿刺涂片(HE染色，目鏡10倍)；圖 1H：NAC療程結束后手術切片(HE染色，目鏡10倍)，原腫瘤瘤床部位 無浸潤性癌細胞。

1.5 統計學方法數據分析采用SPSS 25.0統計學軟件，采用配對樣本t檢驗用于比較化療前后組內正態分布指標。繪制受試者工作特征(ROC)曲線對NAC前后r-fov IVIM及r-fov DWI模型各參數診斷療效的效能進行評價,用曲線下面積(AUC)來判斷參數預測化療療效的準確性，(AUC＞0.9，診斷效能高；0.7＜AUC≤0.9 診斷效能較好；0.5＜AUC≤0.7，診斷效能較差；AUC=0.5，無診斷效能)[8]。根據Youden指數確定各參數的診斷界值，及相應的診斷敏感性、特異性。用MedCalc軟件比較診斷價值較高參數的ROC曲線有無統計學差異。

2 結 果

2.1 患者基線特征比較MHR組和NMHR組患者臨床基本情況、基線特征比較差異無統計學意義(P>0.05)(如表1所示)。

2.2 NAC前后r-fov IVIM和r-fov DWI模型參數變化如表2所示，Dt值、ADC值在NAC2周期后升高，較NAC前差異具有統計學意義(P<0.05)；Dp值及f值NAC前后差異無統計學意義(P>0.05)；提示NAC2周期后水分子擴散情況變化顯著，微循環灌注相關擴散變化不顯著。

表2 NAC前、2周期后r-fov IVIM及DWI模型參數

2.3 NAC前、NAC2周期后r-fov IVIM和r-fov DWI模型參數組間比較如表3所示，NAC前MHR組和NMHR組參數差異無統計學意義(P>0.05)；NAC2周期后，MHR組的Dt值、ADC值升高程度較NMHR組大，差異具有統計學意義(P=0.009 ，P=0.002)；Dp值、f值組間差異無統計學意義(P>0.05)。

表3 NAC前、NAC2周期后MHR組和NMHR組r-fov IVIM及r-fov DWI模型參數

2.4 NAC前、2周期后r-fov IVIM和r-fov DWI模型參數差值組間比較如表4所示，MHR組的Dt值、ADC值升高程度要大于NMHR組，MHR組Dp值的降低程度大于NMHR組(P<0.05)，說明單純水分子擴散越高，微循環灌注擴散越低，越提示化療療程結束后能取得較好的化療反應；f值的變化在兩組間差異無統計學意義(P=0.755)；

表4 NAC前、NAC2周期后MHR組和NMHR組r-fov IVIM和r-fov DWI模型參數差值

2.5 NAC前、2周期后r-fov IVIM及r-fov DWI模型參數對NAC反應預測效能評估如圖2及表5所示，ROC曲線顯示，NAC2周期后ADC值(即ADC2)的預測效能高(AUC=0.951)，Dt2值預測效能較好(AUC＝0.827)；NAC2周期后與NAC前參數變化情況，以?ADC、?Dt值的預測效能高(AUC=0.914，AUC=0.914)；綜上ADC2，?ADC，?Dt預測效能高，Dt2預測效能較好。

表5 r-fov IVIM及r-FOV DWI模型對NAC反應具有相關性的參數的預測效能(取P<0.05的參數)

圖2 NAC前、NAC2周期后及NAC 2周期前后差值r-fov IVIM參數及r-fov DWI參數預測MHR組的ROC分析

3 討 論

IVIM基于雙e指數模型，可以將兩種不同的擴散成分分離出來[9]。小視野DWI 的成像原理是使用傾斜激勵的成像技術，選擇性地激發目標局部區域，使得同時經歷射頻脈沖和重聚脈沖的區域較小，達到既減小FOV，又不產生卷褶偽影的目的[3]；目前小視野IVIM擴散加權成像技術的相關研究[10]證實了r-fov IVIM模型較常規視野IVIM模型所得到的擴散加權圖像質量更高，參數穩定性更好，具有更高的預測價值。

NAC2周期后，MHR組Dt、ADC值升高程度均高于NMHR組，提示化療藥物發揮細胞毒性作用，致使腫瘤內部細胞密度下降，MHR組腫瘤細胞密度下降幅度更大，使水分子擴散受限水平降低[11]；理論上，乳腺癌性病灶由原正常血管及新生的、通透性更高的毛細血管雙重供血，使其血流灌注量更大[12]，IVIM的Dt值反映的組織學特征與DWI的ADC值相似，但Dt值應優于ADC值，因為ADC沒有排除灌注擴散的影響[13]，然而本研究發現NAC2周期后ADC值和Dt值預測MHR組的效能分別為AUC=0.951、AUC=0.827；分析其原因，可能是Dt值排除灌注所引起的參數數值微小改變，與ADC數值的差異，在MRI參數值上和統計學上還無法得以體現；另外，乳腺癌分子分型的不同[14-15]和b值的設置，在一定程度上影響了Dt值和ADC值的差異性。

有學者[16-18]研究發現NAC前有效組的ADC值顯著高于無效組，可能與NAC前水分子擴散程度受限程度越低往往提示病灶惡性程度較低，較易獲得好的化療療效有關；然而本研究發現MHR組和NMHR組NAC前，ADC、Dt值均無統計學差異，與Zhou等[19]和Dong等[20]的研究相一致。NAC2周期后的Dt值和NAC2周期后、NAC前Dt值的差值ΔDt值，均具有較高的預測價值，這與Dong等[5]Che等[21]和Dong等[20]的研究NAC2周期后IVIM參數Dt值升高越大，更易獲得較好的病理反應相一致。同時，以上其他研究參數的獲取都是基于常規全視野成像(full field of view，f-FOV)IVIM或f-FOV DWI，可能與本研究有差異。

分析本研究與以往研究有差異的原因可能是：小視野和常規視野掃描所得的參數值可能有差異[11,22]；不同后處理軟件和不同的ROI選取方式得到的參數值不盡相同。最重要的原因分析：通常情況下，在b值低于200s/mm2時，灌注的對彌散參數影響較大，在b值大于200s/mm2時，Dp值的效應可以被忽略，本研究低于200s/mm2的b值只有四個，可能一定程度上影響了參數與其他相似研究的差異性。

綜上所述，乳腺侵潤性導管癌NAC2周期后，r-fov DWI模型參數ADC值、r-fov IVIM模型參數Dt值升高越高，及?ADC、?Dt值越大，NAC療程結束后，越容易獲得較好的化療療效。其中，以NAC2周期后，r-fov DWI模型參數ADC值的預測效能最高(AUC=0.951)，可作為臨床醫師化療早期識別化療反應的潛在工具，并可作為個體化治療策略規劃和治療方案及時調整的參考指標。