聚點滴星火，成燎原之勢
—— 乳腺癌藥物治療進展與展望

黃香，殷詠梅

（南京醫科大學第一附屬醫院/江蘇省人民醫院腫瘤科，江蘇 南京 210029）

2020年世界衛生組織國際癌癥研究機構發布的數據顯示，中國乳腺癌年新發病例近42萬，死亡病例逾11萬，已成為威脅我國女性生命健康的首位惡性腫瘤。面對日益嚴峻的乳腺癌防治形勢，探索更為精準有效的治療策略、改善乳腺癌患者的預后是我國腫瘤學者孜孜不倦追尋的目標。

回顧乳腺癌綜合治療的漫長歷史，除了以手術為代表的局部治療逐漸精進以外，乳腺癌的藥物治療亦取得了巨大的進展，尤其是近30年來，多種新型乳腺癌治療藥物，如抗人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）靶向治療、細胞周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclin-dependent kinase 4/6，CDK4/6）抑制劑、免疫檢查點抑制劑等陸續進入臨床實踐，在傳統化療、內分泌治療的基礎上不斷豐富各分子分型乳腺癌患者的治療方案，最終將乳腺癌精準治療的提議從理想變為現實。

1 抗人表皮生長因子受體2靶向治療

乳腺癌抗HER2靶向治療始于1987年Science雜志發表的論著中，Slamon教授詳細地闡述了致癌基因HER2的擴增是影響乳腺癌復發轉移及生存期的獨立預后因子，自此科學家開始了針對HER2這一靶點的藥物探索與開發。

1998年，全球首個抗HER2單克隆抗體曲妥珠單抗問世，逆轉了HER2陽性晚期乳腺癌預后不良的自然進程，同時開啟了乳腺癌抗HER2靶向治療的嶄新時代。隨后曲妥珠單抗的治療適應證范圍不斷擴大，從晚期解救治療，到術后輔助治療，再到術前新輔助治療，致力于為HER2陽性早期乳腺癌患者爭取更高的治愈率。

盡管曲妥珠單抗為眾多HER2陽性乳腺癌患者帶來了更長的生存期，但仍有相當一部分患者在治療初始或治療過程中發生對曲妥珠單抗的耐藥。耐藥是治療的阻礙，同時也是探索的開始。為了克服曲妥珠單抗的耐藥，科學家開始了針對于HER2的不同作用機制藥物的研發。

2007年，首個靶向HER2的小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）拉帕替尼問世，奈拉替尼、吡咯替尼、圖卡替尼緊隨其后，為HER2陽性乳腺癌患者帶來更多的藥物選擇，也成就了抗HER2治療的TKI時代。2012年，CLEOPATRA研究橫空出世，相較于曲妥珠單抗，帕妥珠單抗與曲妥珠單抗的聯合應用可進一步改善HER2陽性晚期乳腺癌的無進展生存期（progression-free survival，PFS）及總生存期（overall survival，OS），曲妥珠單抗與帕妥珠單抗（簡稱曲帕）雙靶成為HER2陽性晚期乳腺癌的一線治療新標準。與此同時，NeoSphere、APHINITY研究相繼證實曲帕雙靶在HER2陽性早期乳腺癌新輔助、輔助治療中的地位，抗HER2治療由此邁入曲帕雙靶時代。2013年，恩美曲妥珠單抗憑借在EMILIA研究中PFS及OS的雙重獲益成為HER2陽性晚期乳腺癌的二線標準治療；2022年，德曲妥珠單抗在DESTINYBreast03研究中成功挑戰恩美曲妥珠單抗，迭代更新成為二線治療標準，為HER2陽性晚期乳腺癌患者帶來新希望，也預示著抗HER2靶向治療即將進入抗體藥物偶聯物（antibody-drug conjugate，ADC）時代。

縱觀抗HER2靶向治療的4個時代，雖有先后次序，但更多的是相互融合、相互貫穿，呈現了抗HER2靶向藥物的研發歷程，見證了HER2陽性乳腺癌患者生存數據的質變與飛躍。未來抗HER2靶向治療的時代變遷仍將繼續，但不變的是由此帶來的不斷改善的HER2陽性乳腺癌患者的生存結局。

2 抗體藥物偶聯物

近年來，ADC以其“高效低毒、精準靶向”的卓越特性成為實體瘤領域新藥研發的熱點，尤其在乳腺癌研究領域ADC取得了令人矚目的進展，重塑了各分子分型乳腺癌的治療格局。

ADC的創新理念源于“化療之父”Ehrlich教授的超前構想，其于1913年首次提出“魔法子彈（magic bullet）”的概念，將子彈頭即細胞毒性藥物安裝在特異性靶向腫瘤細胞的載體上，便可在不傷害正常細胞的前提下實現腫瘤細胞的精準殺傷。由于制藥技術的限制，“魔法子彈”的理念在提出后幾十年內，一直停留在構想層面。直至1975年靶向藥物的“主將”單克隆抗體獲得成功制備，才使得ADC由夢想走入現實，科學家經過87年孜孜以求，最終在2000年將第一枚“魔法子彈”成功瞄準腫瘤，翻開了ADC抗腫瘤治療之全新篇章。

在結構上，ADC的設計可謂極盡精巧，其由單克隆抗體、載藥及連接子3個部分構成。其中單克隆抗體行使ADC的靶向性功能，使藥物特異性地聚集至腫瘤局部；載藥行使ADC的細胞毒性，在單克隆抗體的引導下實現腫瘤細胞的強效殺傷；連接子則保障了ADC恰如其分的穩定性，使載藥在腫瘤內部得以精準釋放。正是如此精巧的設計，成就了ADC在各項臨床研究中良好的療效與安全性。

事實上，ADC在乳腺癌中的應用已有10余年歷史，前已述及，2013年恩美曲妥珠單抗獲得美國食品和藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準用于HER2陽性晚期乳腺癌的治療，是首個在實體瘤領域獲批的ADC，更是首個應用于乳腺癌抗HER2治療的ADC。然而初代ADC存在一定局限性，例如有效載荷較低、不具備旁觀者效應等，因而抗腫瘤作用相對較弱。在前期ADC開發的基礎上，以德曲妥珠單抗為代表的新一代ADC進一步優化，追求更強效的載藥、更先進的連接子以及更高的藥物抗體比。憑借DESTINY-Breast系列研究中的突破性成果數據，德曲妥珠單抗已獲批上市，其他HER2靶向ADC，如SYD985、SHR-A1811、ARX788亦已取得初步的臨床研究結果，未來將有更多新一代ADC為HER2陽性乳腺癌患者帶來更多、更好的治療新選擇。

新一代ADC的優化設計不僅提高了藥物本身的治療效果，同時也拓展了ADC的應用人群。連接子的高效裂解以及載藥的膜滲透性，使得新一代ADC可滲透到腫瘤細胞外發揮旁觀者效應，有效克服腫瘤的異質性。該獨特作用機制使得一部分既往定義為HER2陰性的乳腺癌患者獲得了靶向HER2 ADC治療的機會，包括約60%的激素受體陽性乳腺癌以及約33%的三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC），此部分人群被賦予HER2低表達這一新的定義，在原有策略的基礎上增添了ADC這一新型治療利器，成就了HER2低表達乳腺癌的破局之路。

此外，除了HER2這一經典靶點外，多種靶向新型腫瘤抗原的ADC也正不斷涌現，如靶向人滋養細胞表面抗原-2（trophoblast cell-surface antigen 2，Trop-2）ADC、靶向人表皮生長因子受體3（human epidermal growth factor receptor 3，HER3）ADC等，其中戈沙妥珠單抗已基于Tropics 02和ASCENT研究分別獲批用于晚期HR陽性HER2陰性乳腺癌、TNBC的治療。新型靶點ADC似乎打破了原有分子分型的限制，但這并不與精準治療的理念相違背，精準并不是狹義的某一分子分型的特異性獲益，而在于克服原本因腫瘤異質性而導致的療效障礙，實現腫瘤的無差別精準殺傷。

新一代ADC在早期乳腺癌的新輔助及輔助治療的臨床研究也在積極地開展中，或為單藥應用，或與其他藥物聯合，在各分子分型乳腺癌的抗擊之旅上向著治愈不斷探索前行。

3 內分泌治療

乳腺癌的內分泌治療至今已有百余年歷史，1896年Beatson博士通過切除雙側卵巢治療晚期乳腺癌，揭開了乳腺癌內分泌治療的序幕。然而在隨后的100年中，僅3種內分泌治療藥物誕生，分別是他莫昔芬、芳香化酶抑制劑以及氟維司群。一種藥物治療失敗后，后續治療策略局限于上述3種內分泌治療藥物間的互換，療效不盡人意。

隨著分子生物學日新月異的進步，內分泌治療的耐藥機制被逐漸闡明。近10年是乳腺癌內分泌治療質變飛躍的十年，針對不同耐藥機制的靶向藥物相繼問世，加入到晚期激素受體（hormone receptors，HR）陽性乳腺癌內分泌治療的行列。自2012年哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑依維莫司獲批用于晚期HR陽性乳腺癌，至今恰逾十載，國內外已有5種靶向藥物獲批晚期HR陽性乳腺癌的適應證：CDK4/6抑制劑、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）抑制劑、蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）抑制劑、mTOR抑制劑以及組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDAC）抑制劑，這些藥物創造了諸多令人驚艷的生存數據，變革了晚期HR陽性乳腺癌內分泌治療的格局，乳腺癌的內分泌治療已然進入靶向聯合時代。

得益于靶向藥物在晚期HR陽性乳腺癌內分泌領域的優異表現，其內分泌治療的適應證不斷拓展，傳統觀念中內分泌治療的“禁忌證”被逐個擊破：一方面，“靶向+內分泌”的聯合模式已在內分泌治療耐藥人群中展現出良好的治療效果，PFS甚至OS均得以顯著延長；另一方面，“靶向+內分泌”的聯合模式對于內分泌治療本不太擅長的短期療效指標也有大幅改善，客觀緩解率（objective response rate，ORR）顯著提高，治療起效時間也明顯縮短。2022年圣安東尼奧乳腺癌研討會（San Antonio Breast Cancer Symposium，SABCS）中RIGHT Choice研究將CDK4/6抑制劑的臨床應用人群進一步拓寬，對于高侵襲性HR陽性HER2陰性晚期乳腺癌患者，CDK4/6抑制劑瑞波西利聯合非甾體類芳香化酶抑制劑（non-steroidal aromatase inhibitors，NSAI）一線治療的PFS顯著優于多西他賽聯合卡培他濱、紫杉醇聯合吉西他濱及卡培他濱聯合長春瑞濱等多種雙藥化療方案，至緩解時間與化療基本相當，且不良事件更為輕微。

伴隨著一個個里程碑式的研究，CDK4/6抑制劑在晚期HR陽性乳腺癌的一線治療地位已毋庸置疑，多項研究還探索了CDK4/6抑制劑在早期HR陽性乳腺癌輔助治療中的作用。MonarchE研究率先發現，阿貝西利聯合內分泌強化治療淋巴結陽性的HR陽性HER2陰性高危早期乳腺癌患者，可帶來無侵襲性疾病生存的持續獲益。NATALEE研究緊隨其后，且將獲益人群拓展至伴臨床高危因素的淋巴結陰性人群，為CDK4/6抑制劑輔助強化治療再添力證。

此外，新型抗雌激素受體（estrogen receptor，ER）藥物的研發也如火如荼，艾拉司群已獲得FDA批準用于既往接受過至少一線內分泌治療的雌激素受體 1（ESR1）基因突變乳腺癌患者。其余多款ER新藥正在臨床研究階段，將為HR陽性乳腺癌患者提供更為豐富的內分泌治療選擇。

當然，在內分泌靶向聯合治療時代，面對新的命題與挑戰，尋找靶向藥物的療效預測標志物，如何探索并克服靶向藥物的耐藥，眾多靶向藥物之間的相互聯合以衍生更強的治療效果均是未來探索的方向。

4 免疫治療

乳腺癌通常被認為是一種免疫“冷腫瘤”，難以誘發有效的抗腫瘤免疫應答，與黑色素瘤、肺癌、腎癌等惡性實體瘤相比，免疫治療在乳腺癌中的研究起步較晚，進展亦較為滯后。隨著乳腺癌分子生物學特征的逐漸闡明，腫瘤學研究者發現TNBC，這樣一種傳統意義上預后最差、治療手段最少的分子分型，卻對免疫治療具有更高的敏感性。TNBC相較于其他亞型，具備更高的腫瘤突變負荷、更高比例的腫瘤浸潤淋巴細胞和程序性死亡受體配體1（programmed cell death ligand 1，PDL1）陽性細胞，也更具免疫原性?；谏鲜鲅芯刻崾?，乳腺癌免疫治療率先開始了在TNBC中的探索。

最初的研究數據來源于免疫檢查點抑制劑單藥在晚期TNBC后線治療中的療效，但單藥后線治療的研究設定使得免疫檢查點抑制劑的療效平平，亞組分析顯示，聯合用藥、前線治療有望獲得更佳療效，因而Impassion130、KEYNOTE-355等研究應運而生。

2018年歐洲腫瘤內科學會（European Society for Medical Oncology，ESMO）會議上，Impassion130研究的首次分析結果顯示，阿替利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇一線治療可顯著延長TNBC意向治療分析人群（intention to treat analysis，ITT）以及PD-L1陽性人群的PFS，PD-L1陽性人群中OS由15.5個月延長至25個月，晚期TNBC患者的生存期首次延長至2年以上?；贗mpassion130令人鼓舞的研究結果，FDA加速審批阿替利珠單抗聯合白蛋白紫杉醇一線治療PD-L1陽性晚期TNBC的適應證。然而，在2020年ESMO大會上，伴隨著Impassion130研究的最終OS分析、Impassion131研究的主要終點分析相繼以失敗告終，羅氏公司主動撤回了阿替利珠單抗的TNBC適應證。

由于更為合理的統計學檢驗設計，另一免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗在KEYNOTE-355研究獲得PFS及OS雙重陽性終點，FDA批準帕博利珠單抗聯合化療作為PD-L1綜合陽性評分（combined positive score，CPS）達10及以上的晚期TNBC患者的一線治療。KEYNOTE-522研究則證實了帕博利珠單抗在早期TNBC新輔助治療中的療效，帕博利珠單抗因此獲得美國FDA和中國國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準，用于PD-L1 CPS達20及以上的早期高危TNBC患者的新輔助治療，進而揭開了免疫檢查點抑制劑治療早期TNBC的序幕。

隨著免疫檢查點抑制劑在TNBC治療中迅速發展，其也開始了在其他乳腺癌分子分型中的嘗試。Ⅲ期臨床研究CheckMate 7FL、KEYNOTE-756分別評估了納武利尤單抗、帕博利珠單抗聯合新輔助化療治療高危HR陽性HER2陰性早期乳腺癌的療效和安全性，兩項研究均顯示，與單純新輔助化療相比，免疫檢查點抑制劑聯合化療新輔助治療可使病理完全緩解（pathological complete response，pCR）率顯著提高，由于隨訪時間尚短，生存數據尚不成熟。

目前免疫檢查點抑制劑已在乳腺癌晚期解救治療、早期新輔助治療中嶄露頭角。然而在晚期以及新輔助治療研究中，相似機制的免疫藥物、相似的臨床研究設計，免疫治療在乳腺癌中的療效結果卻大相徑庭。敏感人群的甄別、療效標志物的探索是目前乳腺癌免疫治療探索性分析的重點，在后續臨床研究中納入此類指標可能更易獲得陽性結果。

5 結語

乳腺癌的藥物治療在過去數十年間取得了巨大進展，在分型精準治療的原則下，多種新型藥物經歷艱難的研發階段，最終成功進入臨床實踐，改變了各分子分型乳腺癌的治療格局。每一種新型藥物的成功問世均克服了前期眾多的挫折與失敗，也凝聚著研發專家、臨床學者、受試患者的付出與期待，但正是這點滴星火，引領著我們不斷探索不斷前行，也最終成就了以燎原之勢改善患者預后的乳腺癌藥物治療新時代。