IgA腎病的支持治療及進展

禹 丹,張軍軍

(鄭州大學第一附屬醫院腎臟內科,河南 鄭州 450052)

IgA腎病(IgA nephropathy,IgAN)是腎小球系膜區免疫球蛋白A(IgA)沉積或以IgA沉積為主的腎小球疾病,有20%～40%的患者在發病后20～30年進展至終末期腎臟病[1,2]。目前IgAN仍是我國終末期腎病的主要原因之一,給國人帶來沉重的經濟負擔。IgAN的臨床表現多樣,從無癥狀血尿和/或蛋白尿到急進性腎小球腎炎。延緩IgAN進展是我國腎內科醫生共同面臨的問題,這就需要規范化的治療。2012年改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)編寫了第一版腎小球疾病管理臨床實踐指南,2021年該指南進行了更新。在2012年及2021年KDIGO腎小球疾病管理臨床實踐指南中關于IgAN的內容[3],都說明了IgAN的治療主要集中在非免疫抑制劑為基礎的策略,即所謂的支持治療,以減少疾病進展的發生率。本文將概述IgAN支持治療及最新的進展。

1 優化生活方式

1.1 飲食管理2021年KDIGO腎小球疾病管理臨床實踐指南指出:除飲食限鈉外,無特定飲食干預顯示可改變IgAN的結局。但有少數研究提示無麩質飲食可能減少IgAN患者循環IgA免疫復合物[4]。對于合并腎功能不全的患者需注意低蛋白飲食,同時個體化調整高鉀、高磷食物的攝入量。對于合并高尿酸血癥或痛風的患者應避免高嘌呤食物的攝入。

1.1.1低鹽飲食 研究表明低鹽飲食可降低慢性腎臟病患者發生腎臟復合結局事件的風險[5],一項Cochrane系統評價發現慢性腎臟病患者減少每天鹽攝入量后,出現血壓降低和尿蛋白減少[6]。前瞻性GRACE-IgANI研究的基線臨床資料分析發現高血壓為IgAN患者最常見的臨床表現[7],同時高血壓也是IgAN進展的獨立危險因素[8]。鹽攝入過多可導致血壓升高,因此臨床工作中應對IgAN患者進行鹽攝入量的管理。根據2021年KDIGO腎小球疾病管理臨床實踐指南,建議包括IgAN在內的腎小球疾病患者鹽攝入量要低于2 g/d鈉(或<90 mmol/d鈉,或<5 g/d氯化鈉)[3]。

1.1.2低蛋白飲食 IgAN患者多伴有蛋白尿,長期蛋白質流失不及時補充可導致營養不良,但高蛋白飲食會增加腎臟負擔,同時含氮代謝物生成過多可加重臨床癥狀。2021KDIGO腎小球疾病管理臨床實踐指南對于腎小球疾病患者的蛋白質攝入量建議根據蛋白尿及腎功能水平分層:伴蛋白尿的腎小球疾病患者建議蛋白質攝入量0.8～1 g/(kg·d),尿蛋白達5g/d及以上的患者,每增加1 g的尿蛋白,則蛋白質攝入量增加1 g/(kg·d);但若伴蛋白尿的腎小球疾病患者合并估算的腎小球濾過率(eGFR)<60 ml/(min·1.73m2),建議蛋白質攝入量為0.8 g/(kg·d);同時為了預防營養不良,避免蛋白質攝入量小于0.6 g/(kg·d)[3]。

1.1.3無麩質飲食 動物實驗發現麩質通過麥膠蛋白與白細胞分化抗原89相互作用可加重人源化小鼠IgAN的發展[9]。1986年Coppo等發現無麩質飲食與原發性IgAN患者血清含有IgA的免疫復合物下降有關,麩質可能增加各種食物抗原的異常吸收,從而增加粘膜免疫系統分泌型IgA的產生[10]。在后續的研究中,Coppo等進一步證實無麩質飲食可以降低IgAN 患者循環IgA免疫復合物以及飲食抗原誘導的IgA的合成[4]。

1.2 生活習慣管理

1.2.1戒煙 Yamamoto等通過對STOP-IgAN試驗進行回顧性分析,發現吸煙為IgAN患者關鍵的預后危險因素,且是劑量依賴性的[11]。吸煙可以通過包括內皮功能障礙、氧化應激、脂質代謝受損和纖維化介質的激活介導腎臟損傷[12～15]。此外,香煙煙霧中含有大量毒素,促進腎臟血管的病理變化[16～19]。因此建議IgAN患者戒煙。

1.2.2控制體重 Wang等的研究發現肥胖是伴高血壓的IgAN患者預后不良的危險因素[20]。肥胖導致腎臟損傷的可能機制包括炎癥、血流動力學異常、代謝紊亂及誘導血管緊張素-II等激素的合成[21]。建議IgAN患者控制體重,在2021年KDIGO腎小球疾病管理臨床實踐指南中,建議腎小球疾病患者將體重指數控制在20～25 kg/m2[22]。

1.2.3適當運動 IgAN患者在運動后可能會出現短暫的蛋白尿增加,但不會增加每日的尿蛋白總量[23]。Huang等的研究顯示有規律運動習慣的IgAN患者終末期腎衰風險降低,同時發現無規律運動習慣的男性IgAN患者終末期腎衰發生風險更高[24]。2012年KDIGO慢性腎臟病評估和管理的臨床實踐指南建議:慢性腎臟病患者在能耐受的情況下進行適當運動,至少每周5次,每次30分鐘[22]。

1.3 避免加重腎臟損傷的危險因素

1.3.1避免上呼吸道、腸道感染 IgAN患者通常在上呼吸道或腸道粘膜感染之后出現肉眼血尿、蛋白尿或腎功能的惡化,提示黏膜感染與 IgAN密切相關,10%～15%的成人IgAN患者因上呼吸道感染后出現肉眼血尿為首發癥狀而就診[25],IgAN患者扁桃體炎可加重其腎臟的損傷[26],日本的多項研究提示扁桃體切除術可改善腎臟預后[27～30];2021年KDIGO腎小球疾病臨床實踐指南指出,對復發性扁桃體炎的IgAN患者可行扁桃體切除術,但高加索人除外[3]。因此,IgAN患者應避免受涼及不潔飲食。

1.3.2慎用腎毒性藥物 腎毒性藥物可加重IgAN患者腎臟損傷,使腎功能進一步惡化,IgAN患者應謹慎使用腎毒性藥物,常見腎毒性藥物包括抗生素、非甾體抗炎藥物、免疫抑制劑、造影劑等[31]。

2 評估和充分溝通病情

IgAN患者的臨床表現和預后均存在較大的變異性,在2021年腎小球疾病管理臨床實踐指南中建議,醫生應在治療前對IgAN患者疾病進展風險及心血管事件風險進行評估,充分溝通病情并權衡不同治療的利弊,與患者共同制定個體化治療方案,這將有利于延緩IgAN的進展、降低患者的全因死亡率。IgAN患者疾病進展風險評估建議使用國際IgAN預測工具,以評估患者腎活檢確診IgAN后5年出現eGFR下降達50%或腎衰竭的風險(在線評估網址https://qxmd.com/calculate/)[3]。

3 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)充分阻斷

大樣本的回顧性研究表明,與未接受血管緊張素轉化酶拮抗劑(ACEI)或緊張素II受體拮抗劑(ARB)治療的IgAN患者相比,接受ACEI控制血壓的患者年腎功能下降量較低[32]。RCT研究提示對于腎功能正?；蛑卸葴p低伴蛋白尿的IgAN患者,ACEI可顯著改善該患者的腎臟生存率[33]。亞洲IgAN患者的RCT研究顯示,與安慰劑相比,ARB(纈沙坦)可顯著減少蛋白尿,并減緩腎臟惡化的速度[34]。目前有關IgAN藥物臨床試驗的基礎治療藥物大多為RAAS抑制劑(RAASi),包括Testing研究及NeflgArd研究[35]。2021年KDIGO腎小球疾病管理臨床實踐指南建議IgAN患者尿蛋白定量大于0.5g/d時,不管是否存在高血壓,排除禁忌證后均需要接受可耐受最大劑量的ACEI或ARB治療[3],但不建議ACEI聯合ARB,因為目前尚無關于ACEI和ARB雙重阻斷治療IgAN的有效性或安全性的RCT研究證據。在使用RAASi的過程中,需注意監測血鉀和腎功能的變化。如存在高鉀血癥限制RAASi的使用,則可使用排鉀利尿劑、糾正代謝性酸中毒或口服鉀結合劑來降低血鉀至正常范圍后再使用RAASi,以充分發揮RAASi的降壓和降尿蛋白作用。當血肌酐較基線上升超過30%或存在難治性高鉀血癥時,建議停用RAASi。

4 血壓、血糖、血脂、血尿酸管理

4.1 控制血壓33%的IgAN患者合并高血壓[36],Sevillano發現7%的IgAN患者的血壓表現為惡性高血壓,其腎臟預后更差[37]。既往研究證實高血壓是IgAN患者進展至終末期腎臟病的獨立危險因素,同時高血壓也是慢性腎臟病患者心血管事件發生的危險因素[38]。Cohort隊列研究發現IgAN患者收縮壓在110～119 mmHg,其腎臟復合終點事件風險最低[39],因此對IgAN患者進行嚴格的血壓管理至關重要。2021年KDIGO腎小球疾病管理臨床實踐指南建議,對于合并高血壓的IgAN患者如無禁忌首選ACEI或ARB進行降壓治療[3],血壓控制不佳時可聯用其他類型降壓藥物。對于患者血壓控制的靶目標值不同指南存在差異,2021年KDIGO腎小球疾病管理臨床實踐指南及2021年KDIGO慢性腎臟病血壓管理臨床實踐指南均建議降壓治療的靶目標值為收縮壓<120 mmHg[3,40],而2023年中國慢性腎臟病患者高血壓管理指南建議慢性腎臟病患者合并尿白蛋白排泄≥30 mg/d時,降壓目標為<130/80 mmHg[41]。

4.2 控制血糖對于合并糖尿病以及接受糖皮質激素治療后出現類固醇性糖尿病的IgAN患者,需注意血糖管理,可參照2022年KDIGO慢性腎臟病血糖管理的臨床實踐指南。慢性腎臟病患者降糖治療優先選擇鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑(SGLT2i)[42],已有研究證實IgAN患者接受SGLT2i治療可減少尿蛋白[43]。

4.3 控制血脂對于合并血脂異常的IgAN患者,有研究表明高甘油三酯血癥是IgAN患者腎小球硬化的危險因素[44],低密度脂蛋白膽固醇水平升高是IgAN預后不良的預測因素[45]。同時血脂異常也可使心血管事件風險增加。目前缺乏大型RCT研究評估降脂藥物治療IgAN患者高脂血癥的療效及安全性,也缺乏IgAN患者血脂管理指南,可參考2021KDIGO腎小球疾病管理臨床實踐指南對于腎小球疾病患者血脂管理的建議。

4.4 控制血尿酸約1/3的IgAN患者合并高尿酸血癥[46],Meta分析證實高尿酸血癥是IgAN預后的獨立危險因素[47],加強IgAN患者的血尿酸管理尤為重要。目前沒有IgAN血尿酸管理的相關指南,但2017年中國慢性腎臟病患者合并高尿酸血癥診治專家共識建議,對于慢性腎臟病合并高尿酸血癥的患者應加強教育和隨訪監測,飲食需以低嘌呤食物為主、多飲水、適當堿化尿液;急性痛風發作時可使用非甾體抗炎藥、糖皮質激素及秋水仙堿,降尿酸藥物包括抑制尿酸生成和促進尿酸排泄藥物;并且明確指出對于無癥狀的慢性腎臟病伴高尿酸血癥患者,男性血尿酸>420 μmol/L,女性血尿酸>360 μmol/L時,建議開始降尿酸治療[48],但目前國際上對于無癥狀高尿酸血癥合并慢性腎臟病患者起始治療時機、治療靶目標值及治療時間均暫無共識。

5 其他非免疫抑制藥物

5.1 羥氯喹羥氯喹具有多種免疫調節作用,包括抑制炎癥細胞活化、抑制自身抗原呈遞、抑制toll樣受體以及細胞因子或趨化因子的產生[49～51]。一項來自中國的小型隨機試驗表明,在RAAS阻斷后仍有0.75～3.5 g/d持續性蛋白尿的IgAN患者,加用羥氯喹治療6個月后,與安慰劑相比尿蛋白降幅更大[52]。因此,2021年KDIGO腎小球疾病管理臨床實踐指南將羥氯喹推薦為治療中國IgAN患者的新策略,建議用于優化支持治療后尿蛋白仍未緩解的IgAN患者[3]。同時羥氯喹可以用于妊娠期及哺乳期女性。

5.2 鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑SGLT2i可減少腎臟近曲小管葡萄糖重吸收使尿糖排出增多,從而降低血糖,同時可以增強管-球反饋,降低腎小球內囊內壓[53]。DAPA-CKD研究納入了270例IgAN患者,證實了達格列凈的腎臟保護作用及其安全性[54]。最近一項研究發現在已經接受了足量RAAS阻斷治療的IgAN患者中,應用SGLT2i后IgAN患者尿蛋白明顯減少[43]。

6 結語

IgAN發病機制復雜,患者臨床表現和預后均有很大的差異性。IgAN患者存在不同合并癥及并發癥,因此在治療過程中應根據患者自身實際情況制定個體化治療方案,以改善腎臟預后。醫生和IgAN患者應共同參與臨床決策的過程,充分溝通病情,加強IgAN患者對于疾病的理解,提高患者的依從性。隨著科研工作者對IgAN發病機制的探索以及更多RCT研究證據的支持,臨床醫生將對IgAN的疾病認識進一步加深,更好的藥物有望成為IgAN支持治療的新選擇。