ICU患者再喂養綜合征風險預測模型的研究進展

楊 帥 于紅靜 何家欣 張小蝶 葉笑梅 郭 瑋 潘靖達 凌冬蘭

1 廣州醫科大學附屬第二醫院 廣東廣州 510260; 2 香港理工大學 中國香港 0000

再喂養綜合征(refeeding syndrome,RFS)指的是患者在長期饑餓或營養不良后,再給予腸內或腸外營養所引起的機體代謝異常[1],臨床表現為電解質紊亂,如低磷血癥、葡萄糖和脂肪代謝異常、硫胺素與其他微量元素的缺乏;以及全身癥狀,如惡心、嘔吐、腹脹、便秘、昏迷、心律失常、心力衰竭、呼吸衰竭等[2-3]。國內外多項研究表明,RFS有較高的發病率(15%～62%)和死亡率(26%～71%)[4-9]。2019年歐洲腸外腸內營養學會指南[10]和2020年美國腸外腸內營養學會指南[11]均提到了早期識別、預防和治療RFS的重要性。風險預測模型是指利用統計模型和疾病風險因素來估計某特定事件的發生概率[12],可以幫助研究者量化各風險因素對特定事件的影響,從而篩選出某一疾病的高危人群。我國對于RFS風險預測模型的研究較少,也缺乏對國內外相關文獻內容的總結,因此,本研究對國內外研究中的RFS風險因素、風險預測模型進行綜述,并對各種模型進行比較,為臨床醫護人員選擇及應用RFS風險預測模型提供參考。

1 RFS風險因素

通過對國內外研究RFS風險因素的文獻進行檢索和分析,將RFS的風險因素總結為患者相關因素、治療相關因素、疾病相關因素3個方面:

1.1 患者相關因素

患者相關因素主要包括年齡、體質量指數(body mass index,BMI)、酗酒史、長期饑餓和營養不良。多項研究[13-14]顯示,高齡(年齡>60歲)是患者發生RFS的獨立風險因素,隨著年齡的增加,患者腸道功能減弱,突然增加能量供應后極易發生RFS。BMI是臨床中衡量患者營養狀況常用的指標,在RFS患者臨床營養指南[15]中指出,BMI<18.5 kg/m2、有酗酒史被認為是發生RFS的危險因素,而當BMI低于16.0 kg/m2時是高危因素。臨床上也常用NRS 2002評分(nutritional risk screening 2002)來評估患者近期的營養狀況,Rasmussen等[16]研究發現,有營養不良風險(NRS>3分)的患者更容易出現RFS。

1.2 治療相關因素

治療相關因素主要包括機械通氣時間、喂養途徑、喂養速度和腸內營養液溫度。機械通氣的重癥患者容易出現RFS,這可能與此類患者容易出現營養不良有關,機械通氣的患者常伴有胃腸功能障礙,導致營養攝入量降低,而機體在疾病狀態下能量消耗增加,能量的攝入和消耗的不平衡使患者更容易出現RFS,且機械通氣時間的越長,患者發生RFS的風險越高[13, 17]。此外,在龍興霞[18]團隊對ICU腸內營養患者發生RFS的風險研究中發現,使用鼻腸管喂養、喂養速度較快和腸內營養液溫度較高的患者發生RFS的可能性較大。這可能與營養液直接進入腸道加快了機體對營養物質的吸收有關,機體吸收營養物質過程中會加快胰島素的分泌,同時增加對磷酸鹽和硫胺素等物質的消耗,導致患者發生電解質紊亂,因而引發RFS。

1.3 疾病相關因素

疾病相關因素主要包括糖尿病史、重癥肺炎、腦血管病變、惡性腫瘤、神經性厭食癥、低磷血癥、低鉀血癥、低鎂血癥、低白蛋白血癥、低前白蛋白血癥、長期抑酸劑與低胰島素樣生長因子用藥史。由于RFS患者的機體在分解到合成代謝的過程中會大量消耗磷酸鹽等離子,而血清磷受其他疾病的影響較小,因此,低磷血癥是預測發生RFS的重要指標[19]。另外,有糖尿病史的患者合并危重疾病時,血糖升高會更明顯,在大劑量胰島素治療下患者電解質紊亂加重,從而增加發生RFS的風險[20]。此外,重癥肺炎、腦血管病變、惡性腫瘤、神經性厭食癥患者往往病情較為嚴重,其營養不良的風險更高,更易出現RFS。國內外的研究[14-15]發現,喂養前低白蛋白、低前白蛋白組、長期使用抑酸劑和低胰島素樣生長因子也是發生RFS的風險因素。

2 RFS風險預測模型

RFS風險預測模型的研究可分為風險分層模型、風險評分模型和Logistic回歸模型。目前,可檢索到的風險分層標準有NICE風險分層標準和改良NICE風險分層標準;風險評分模型有龍興霞的模型;Logistic回歸模型有倪軍喜、熊瑞琪和Wong的模型等。

2.1 風險分層模型

2.1.1 NICE風險分層標準

NICE風險分層標準由英國國家衛生與臨床優化研究所(national institute for health and clinical excellence,NICE)于2006年在指南[14]中提出,最初用于識別并干預RFS高危人群。該風險分層標準中包含4條主要危險因素和4條次要危險因素,其中主要危險因素:①體重指數(BMI)<16 kg/m2;②過去3～6個月體質量下降>15%;③很少或沒有能量攝入>10 d;④喂養前存在低磷、低鉀、低鎂血癥;次要危險因素:①體質量指數(BMI)<18.5 kg/m2;②過去3～6個月體質量下降>10%;③很少或沒有能量攝入5～10 d;④有酗酒史或胰島素、化療藥、抗酸劑用藥史。當患者存在1項主要危險因素或2項及以上次要危險因素時,為高RFS風險;患者僅存在一項次要危險因素時,為低RFS風險;如患者不存在任何風險因素,則無RFS風險。該指南還推薦對高風險患者應盡早進行干預,提出初始營養方案、監測生命體征、恢復循環容量等一系列措施。

NICE風險分層標準是對RFS最早的的評估工具,納入的風險因素較為客觀且便于醫務人員在臨床評估中獲取,因而得到了臨床的廣泛運用,但是在后來的研究中發現,其預測效能一般。2011年,英國學者Zeki等[5]通過回顧病例資料的方法將NICE風險分層標準應用于321名16歲以上的腸內或腸外營養患者,結果顯示,在腸內營養患者中該模型的靈敏度和特異度分別為0.50和0.76;而對于腸外營養患者中該模型的靈敏度和特異度分別為0.38和0.73。由此可見,該模型預測腸內營養患者RFS風險效能一般,而預測腸外營養患者RFS風險效能更差,不能有效地識別再喂養綜合征。醫護人員逐漸意識到其應用價值的有限性,因而逐漸被淘汰。

2.1.2 改良NICE風險分層標準

2018年Friedli等[21]基于系統評價對原NICE風險分層標準進行了改良,增加了極高風險這一分層:①體質量指數(BMI)<14 kg/m2;②過去3～6個月體質量下降>20%;③饑餓>15 d;并補充了高風險特殊人群:絕食、慢性嚴重節食、做過胃部切除手術、有短腸綜合征、腫瘤患者、老年慢性衰弱患者,其余評估方法不變。在一項采用改良NICE風險分層標準作為評價工具的隊列研究中,日本學者Yoshida等[22]采用Cox比例風險回歸模型對542名重癥患者的主要結局指標ICU住院30 d后的住院死亡率進行分析,發現接近一半的患者風險分層為高風險或極高風險,且隨著風險分層的增加患者30 d住院死亡率隨之升高,但該團隊并未報道該模型在診斷重癥患者RFS的靈敏度和特異度。熊瑞琪等[23]同樣使用該風險分層標準評估了接受腸內營養治療時間大于72 h的328例重癥卒中患者,發現用該風險分層標準的靈敏度和特異度分別為0.250和0.857。由此可見,改良后的分層標準的靈敏度仍遠低于特異度,這表明該分層標準適用于排除無RFS風險的患者,而對存在RFS風險患者的篩查準確率不高,表明改良NICE風險分層標準仍不適用于早期識別患者出現RFS的風險。多項研究[14, 23]表明,患者白蛋白低、高齡、糖尿病史等是RFS的危險因素,而該風險分層標準并未納入這些危險因素,可能是導致其靈敏度低的原因。未來的研究中仍需進一步補充危險因素,以提高其預測效能。

2.2 風險評分模型

該模型由龍興霞等[24]回顧性收集433例腸內營養患者的臨床資料,以是否發生RFS為因變量,入選的相關風險因素為自變量。通過單因素統計分析比較兩組患者資料,并將有統計學意義的變量進入二元Logistic回歸分析,最終模型納入NRS 2002評分、白蛋白濃度、前白蛋白濃度、糖尿病病史、喂養途徑、腸內營養液溫度、蛋白質攝入情況、熱量攝入情況和喂養速度9個ICU腸內營養患者RFS的獨立危險因素。通過繪制受試者工作特性(receiver operating characteristic, ROC)曲線,顯示受試者工作特性曲線下面積(area under curve, AUC)為0.913,表明該模型對是否發生RFS的鑒別能力較好。當最佳風險截斷值取10.6%時,模型的靈敏度、特異度和約登指數分別為0.823、0.894和0.717,表明模型有良好的預測效能。該團隊還前瞻性地收集了4家三甲醫院共120例腸內營養患者資料,用于驗證該模型的預測效能,通過繪制ROC曲線,得到AUC為0.882,當最佳截斷值取25.6%時,模型的靈敏度、特異度和約登指數分別為0.895、0.744和0.639,也驗證了模型有較好的預測效能。

隨后,龍興霞團隊根據上述預測模型的9個危險因素的偏回歸系數按照四舍五入原則賦值,編制出簡易的ICU腸內營養患者RFS風險評估量表。將量表預測結果與風險預測模型的結果進行一致性檢驗,Kappa系數值為0.843,表明量表與模型有較高的一致性[34]。該模型雖然采用回顧性隊列研究進行編制,但是經過4家醫院多中心的數據進行模型驗證后,發現模型在ICU腸內營養患者中具有良好的預測效能。該RFS風險評估量表簡潔高效,便于在臨床中推廣應用,但該量表是基于ICU腸內營養患者的相關資料進行構建的,而ICU腸外營養患者同樣有發生RFS的風險[18],因此,該量表在ICU腸外營養患者中的適用性還有待進一步研究。

2.3 Logistic回歸模型

2.3.1 倪軍喜的模型

該模型由倪軍喜等[14]于2018年研制。該研究團隊根據石漢平等[25]的再喂養綜合征診斷標準,對197例伴有營養不良的危重癥患者進行分組,將明確診斷為RFS的42例患者納為研究組,其余155例患者為對照組,采用回顧性隊列研究方法進行資料分析。經過logistics回歸分析,構建出包含年齡、喂養前白蛋白和喂養前前白蛋白3個變量的模型,OR值分別為3.81、9.38、11.57。該模型首次納入白蛋白和前白蛋白等血清學指標,通過客觀指標反應患者營養狀況,為后續研究提供了基礎。然而,該模型是基于單中心的樣本數據構建的,僅包含上述3個變量,對RFS的風險評估不夠全面;且該研究團隊未對該模型進行內部及外部驗證,其可靠性和實用性有待進一步證實。

2.3.2 熊瑞琪的模型

該模型由熊瑞琪等[26]在2020年通過回顧分析328例入住神內ICU的患者研制。該研究通過單因素分析后,僅有病情嚴重程度評分(APAFCHE II、GCS、SOFA評分)、營養不良評分(NUTRIC、MUST評分)及第2天能量攝入3個方面的因素在兩組間有差異。為避免多重共線性,分別選取一個病情嚴重程度評分和營養不良評分,聯合第2天能量攝入進行建模,最終篩選得到兩個模型,兩個模型包含的因素分別為(SOFA評分、MUST評分、第2天能量攝入)和(APACHE II評分、MUST評分、第2天能量攝入)。通過繪制ROC曲線,得出兩個模型的AUC值分別為0.626和0.649,表明這兩個模型的預測效能均一般。該研究中納入多個評分作為影響因素,能夠更加全面地反映危重患者的疾病情況及營養不良情況,而且上述評分在重癥患者的病案資料中較為常見,便于數據的收集與獲取。然而,該研究是通過回顧性隊列研究構建的,因有較多樣本的數據缺失導致無法被納入研究,可能存在選擇偏倚;另外,因無法獲取患者入院前的營養支持信息,使得納入的風險因素也不全面,這可能都是該模型預測效能不佳的原因。

2.3.3 Wong的模型

Wong等[27]回顧性地收集了149名接受超過48 h腸外營養的ICU患者的相關信息?；赯eki[5]研究中的RFS診斷標準,Wong等最終將3個不存在多重共線性的風險因素(病情危重程度、喂養前使用利尿劑和喂養前低鎂血癥)納入回歸模型中。經測試,該模型的ROC為0.74(95%CI,0.66～0.82),并給每個風險因素賦值1分,模型總分為0～3分,各分值對應的敏感性和特異性如下:“0”(100%,0%)、“1”(91%,52%)、“2”(37%,86%)、“3”(3%,100%)?？梢钥闯?該模型評分為0～1分時,模型靈敏度較高,說明此時其預測患者無RFS風險準確度較高;而模型評分為2～3分時,模型特異度較高,說明此時其預測患者有RFS風險準確度較高,因此,該模型預測患者RFS風險的鑒別能力良好,而且該模型通過對危險因素賦值,簡化了評分過程,便于臨床快速判斷患者RFS風險。值得注意的是,在本研究中,Wong發現患者營養不良、酗酒史等危險因素與RFS無關,這與較多研究[15-16]結果不同,這可能與該研究為單中心且樣本量較小存在一定的偏倚有關,未來仍需進行多中心、大樣本的研究以進一步驗證這一研究結果,并驗證該模型的預測效能。

3 存在的問題

現有的RFS風險預測模型各具其特點,但仍存在以下問題:①NICE風險分層標準、改良NICE風險分層標準和Wong的模型源于國外研究,考慮到國內外人口學差異,這些模型在我國的適用性有待驗證;②模型驗證包括內部驗證及外部驗證,需經過嚴格的驗證才能得到臨床效果良好的預測模型,然而目前大多數研究僅通過多因素回歸分析得出模型,而沒有進一步對風險預測模型進行評價、可視化呈現、內部及外部驗證等,導致模型的臨床使用率低;③現有模型多通過回顧性方法來獲取患者相關資料及RFS結局,常有病例因數據記錄不完整而被排除,這可能導致模型存在一定的選擇偏倚;④當前研究中的營養相關因素多限于身高、體質量、體質量指數等簡單指標,導致模型納入影響因素不夠全面。

4 小結與展望

預防RFS的發生重點在于早期評估,通過營養、血清學指標等多方面評估對RFS的預防有著重要意義。目前,由于研究設計、納入危險因素不全面、研究人群不同、模型缺乏內外部驗證等原因,各個模型都存在優勢與不足,未能得到一個可以全面推廣的RFS風險預測模型。國內關于RFS風險預測模型的研究還在不斷開展,建議未來研究在開展時注意以下幾點:①在國外研究基礎上,研究我國ICU患者中的RFS風險因素,分析其中的特異因素,進一步提高風險預測模型在我國的適用性;②前瞻性臨床預測RFS模型研究是未來發展方向,前瞻性實驗應在數據收集前統一病例資料的記錄方式,減少因記錄不完整導致樣本脫失;③多中心收集數據不僅能保證樣本量充足,而且構建的模型具有更好的推廣性,建議未來研究盡量開展多中心研究;④在進行研究設計時,應充分考慮模型的評價及驗證過程,在開展大樣本的內部及外部驗證過程中,及時調整模型參數,以進一步優化模型,規范RFS風險預測模型構建過程;⑤建議在患者入ICU時監測血清磷酸鹽、鎂離子、硫胺素等基線水平,并在再喂養后3 d內每天監測。