艾司氯胺酮聯合帕瑞昔布鈉對腹腔鏡胃腸道惡性腫瘤根治術老年患者術后恢復質量的影響

林容木，章 銳，雷程雯，何 鵬，夏曉瓊，陶志國

（安徽醫科大學附屬巢湖醫院麻醉科，安徽 合肥 238000）

近年來，胃癌和結直腸癌發病率和死亡率位居我國惡性腫瘤發病率與死亡率的前5 位[1]。腹腔鏡胃腸道惡性腫瘤根治術由于切口小、出血少、術后恢復快等優點，已成為臨床常見手術治療方式之一[2]。但此類手術破壞了胃腸道的生理解剖和腹腔植物神經系統，容易引發機體強烈的應激炎癥反應，誘發術后疼痛、免疫抑制等并發癥，不利于患者術后早期康復[3]。另外，此類手術以老年患者居多，隨著年齡的持續增長，老年人可能經歷身體功能逐漸衰退、基礎健康狀況差、手術耐受性低，易產生應激反應，會增加譫妄、腸道功能恢復減慢等不良事件的發生風險[4，5]。因此，選擇合適的麻醉藥物減輕胃腸道腫瘤老年患者圍術期應激炎癥反應，符合快速康復外科理念的同時也有助于改善治療結局。艾司氯胺酮是氯胺酮的S-對映異構體，其與N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體的親和力強于傳統的氯胺酮，具有更強的鎮痛作用、更高的清除率，可應用于圍術期疼痛管理的治療[6]。帕瑞昔布鈉是選擇性COX-2抑制劑，具有抗炎鎮痛、保護機體器官等作用，是臨床上廣泛應用、安全性高的抗炎藥和鎮痛藥[7]。艾司氯胺酮和帕瑞昔布鈉在減輕圍術期應激炎癥反應中均具有一定效果，然而兩種藥物在老年患者腹腔鏡胃腸道腫瘤根治術中聯合使用以及其對術后恢復質量的影響尚不清楚。本研究旨在探討艾司氯胺酮聯合帕瑞昔布鈉對腹腔鏡胃腸道惡性腫瘤根治術老年患者應激炎癥反應和術后恢復質量的影響，以期為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2022 年8 月-2023 年2 月安徽醫科大學附屬巢湖醫院擇期行全麻下腹腔鏡胃腸道惡性腫瘤根治術老年患者。納入標準：性別不限；年齡≥60 歲；BMI 18.5～25.0 kg/m2；ASA Ⅰ～Ⅲ級。排除標準：嚴重心血管疾??；氯胺酮、NSAIDs 過敏史；出凝血功能異常；患有精神疾病無法合作；嚴重的肝、腎功能障礙。剔除標準：腔鏡手術改為經腹；局麻藥過敏；術后轉入重癥監護室；隨訪缺失或死亡。本研究樣本量根據預試驗結果進行計算，采用PASS14.0 軟件，選擇Tukey-Kramer 的多組間比較模式（β=0.1，α=0.05），假設術后第3 天QoR-40 量表評分差異最小為10，標準差為7，計算得出每組需29 例患者，考慮10%的失訪率，本研究計劃納入患者96 例。采用隨機數字表法將患者分為帕瑞昔布鈉組（P 組）、艾司氯胺酮組（E 組）及帕瑞昔布鈉聯合艾司氯胺酮組（PE 組），每組32 例。共納入患者96例，剔除2 例，包括P 組1 例（改變手術方式），E組1 例（術后轉入ICU），最終納入分析共94 例。三組性別、年齡、身高、體重、BMI、ASA 分級、手術種類（胃/結直腸）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），可對比，見表1。本研究已獲醫院倫理委員會批準（KYXM-202210-018），并在中國臨床試驗注冊中心注冊（ChiCTR2200066169），患者或家屬簽署知情同意書。

表1 三組一般情況比較（n，±s）

表1 三組一般情況比較（n，±s）

1.2 方法 P 組麻醉誘導前15 min 注射帕瑞昔布鈉40 mg；E 組麻醉誘導前注射艾司氯胺酮0.25 mg/kg，麻醉維持期以0.25 mg/（kg·h）的速度泵注至手術結束前30 min；PE 組按照P 組和E 組的方法聯合使用兩種藥物。所有患者術前常規禁食6 h，禁飲2 h。入室后常規面罩吸氧，監測BP、SpO2、ECG 和BIS，開放外周靜脈通路，局麻下行橈動脈穿刺置管監測有創動脈血壓。術前靜脈注射甲潑尼龍琥珀酸鈉（重慶華邦制藥有限公司，國藥準字H20143136，規格：40 mg）40 mg。麻醉誘導：依次靜脈注射依托咪酯（江蘇恩華藥業股份有限公司，國藥準字H20020511，規格：10 ml∶20 mg）0.3 mg/kg、舒芬太尼（宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H20054171，規格：1 ml∶50 μg）0.3 μg/kg 和苯磺順阿曲庫銨（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20060869，規格：10 mg）0.2 mg/kg，待患者意識消失與肌松完全、BIS 為45～60 時行可視喉鏡下經口氣管插管，確認氣管插管成功后采用容量控制通氣模式行機械通氣，呼吸參數設置：氧流量2 L/min，FiO250%，VT 6～8 ml/kg，RR 12～16 次/min，I∶E=1∶2，維持PETCO235～45 mmHg。氣管插管后由同一名麻醉科醫師行超聲引導下雙側腹橫肌平面阻滯，左右兩側各注射0.5%羅哌卡因（瑞典AstraZeneca AB 公司，進口藥品注冊證號H20140763，規格：10 ml∶100 mg）20 ml。麻醉維持：血漿靶控濃度丙泊酚（西安力邦制藥有限公司，國藥準字H20123318，規格：50 ml∶1.0 g）1.5～3.0 μg/ml、瑞芬太尼（宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H20030197，規格：1 mg）1.0～3.0 ng/ml，維持MAP 和HR 波動幅度在基礎值20%以內，BIS 維持在40～60，間斷追加苯磺順阿曲庫銨維持肌松?？p皮前所有患者靜脈注射舒芬太尼0.15 μg/kg、阿扎司瓊（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準字H20113055，規格：2 ml∶10 mg）10 mg?？p皮結束時停止輸注丙泊酚與瑞芬太尼?；颊咦灾骱粑鼭M意、意識恢復后拔除氣管導管。拔管即刻連接靜脈鎮痛泵行PCIA，鎮痛泵藥液配方為舒芬太尼2.0 μg/kg、阿扎司瓊10 mg 加生理鹽水稀釋至100 ml，負荷劑量2 ml，2 ml/h 持續靜注，單次劑量2 ml，極量15 ml，鎖定時間15 min。若術后48 h 內患者VAS 評分≥4 分，靜脈注射曲馬多（上海旭東海普藥業有限公司，國藥準字H20023785，規格：2 ml∶100 mg）50 mg 補救鎮痛。

1.3 觀察指標 ①比較三組術前1 天、術后第1、3、7天QoR-40 量表評分：量表包括身體舒適度12 項，情緒狀態9 項，自理能力5 項，心理支持7 項，疼痛7 項，共40 小項，每一小項評分范圍為1～5 分，QoR-40 總分范圍為40～200 分，分數越高提示恢復質量越好。同一位麻醉科醫師于術前1 天、術后1、3、7 天隨訪時指導患者完成QoR-40 量表自我評估并記錄評分；②比較三組麻醉誘導前（T0）、手術結束時（T1）、術后24 h（T2）實驗室指標：采集肘靜脈血3 ml，采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測血漿N、NE、IL-2、IL-6、TNF-α 含量，相關試劑盒由江萊生物科技有限公司提供；③比較三組手術時間、麻醉時間、術中丙泊酚和瑞芬太尼用量、蘇醒時間和拔管時間；④比較三組術后首次排氣時間、術后首次下床時間、術后48 h 內鎮痛泵總按壓次數、有效按壓次數、補救鎮痛例數；⑤比較三組術后4、12、24、48 h的靜息時和活動時VAS 疼痛評分：對患者主觀疼痛感覺進行量化評分，范圍為0～10 分，0 分為無痛，1～3 分為輕度疼痛，4～6 分為中度疼痛，7～10 分為重度疼痛；⑥比較三組術后24 h 惡心嘔吐、嗜睡、呼吸抑制（SpO2＜90%)、低血壓（MAP＜60 mmHg）的不良反應發生率。

1.4 統計學方法 采用統計學軟件SPSS 21.0 進行數據分析，正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，組內比較采用重復測量方差分析；非正態分布的計量資料以中位數（M）和四分位數間距（IQR）表示，采用獨立樣本非參數檢驗。計數資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 精確檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組不同時點QoR-40 量表評分比較 PE 組術后第1、3、7 天身體舒適度、情緒狀態、疼痛評分及總評分均高于P 組、E 組（P＜0.05），而三組自理能力、心理支持評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 三組不同時點QoR-40 量表評分比較（±s，分）

表2 三組不同時點QoR-40 量表評分比較（±s，分）

注：與P 組、E 組比較，aP＜0.05

2.2 三組不同時點血漿N、NE、IL-2、IL-6、TNF-α 含量比較 三組T1、T2時血漿N、NE、IL-6、TNF-α 含量高于T0時、血漿IL-2 含量低于T0時，而PE 組T1、T2時血漿N、NE、IL-6、TNF-α 含量低于P 組、E組，IL-2 含量高于P 組、E 組（P＜0.05），見表3。

表3 三組不同時點血漿N、NE、IL-2、IL-6、TNF-α 含量比較（±s）

表3 三組不同時點血漿N、NE、IL-2、IL-6、TNF-α 含量比較（±s）

注：與T0 時比較，aP＜0.05；與P 組、E 組比較，bP＜0.05

2.3 三組手術時間、麻醉藥物、蘇醒時間、拔管時間比較 PE 組術中丙泊酚、瑞芬太尼用量少于P 組、E 組（P＜0.05），而三組手術時間、蘇醒時間、拔管時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 三組手術時間，麻醉藥物、蘇醒時間和拔管時間比較（±s）

表4 三組手術時間，麻醉藥物、蘇醒時間和拔管時間比較（±s）

注：與P 組、E 組比較，aP＜0.05

2.4 三組術后恢復情況及鎮痛情況比較 PE 組術后首次下床時間、首次排氣時間、鎮痛泵總按壓次數、有效按壓次數低于P 組、E 組（P＜0.05），而三組補救鎮痛比例比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 三組術后恢復情況及鎮痛情況的比較[±s，n（%）]

注：與P 組、E 組比較，aP＜0.05

2.5 三組術后不同時點VAS 評分比較 PE 組術后12、24、48 h 靜息及運動VAS 評分低于P 組、E 組（P＜0.05），見表6。

表6 三組術后不同時點VAS 評分比較（±s，分）

表6 三組術后不同時點VAS 評分比較（±s，分）

注：與P 組、E 組比較，aP＜0.05

2.6 三組術后24 h 內不良反應發生率比較 三組術后24 h 內惡心嘔吐、嗜睡、呼吸抑制、低血壓發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表7。

表7 三組術后24 h 內不良反應發生率比較[n（%）]

3 討論

隨著社會老齡化的加快以及飲食結構的變化，我國老年患者胃腸道腫瘤發病率始終高居不下。老年患者常合并高血壓、糖尿病等多種慢性疾病，應激反應更強，手術和麻醉的要求更高，圍術期并發癥更易發生。多項研究表明[8-10]，圍術期過重的應激炎癥反應和疼痛反應嚴重影響老年患者的術后轉歸。因此，選擇合適且完善的麻醉藥物，減輕應激炎癥反應的同時保證鎮痛效果，提高老年患者恢復質量成為麻醉醫師重點關注的問題。艾司氯胺酮、帕瑞昔布鈉均是常規麻醉藥物，臨床應用廣泛。本研究結果表明，相比于單純用藥，艾司氯胺酮聯合帕瑞昔布鈉可減輕應激炎癥反應和術后疼痛反應，有效改善術后恢復質量。

QoR-40 量表具有全面性、有效性和精確性等特點，目前廣泛應用于不同手術和麻醉術后恢復情況的評估[11]。研究表明[8]，結腸癌根治術中使用小劑量艾司氯胺酮，可提供良好的鎮痛效果，改善術后情緒狀態，有助于早期康復。艾司氯胺酮靜脈注射30 s 內起效，作用持續30～45 min，且其使用劑量與手術刺激的強弱以及術中是否持續泵注有關[12]，故本研究艾司氯胺酮亞麻醉劑量劑量為負荷劑量為0.25 mg/kg，維持劑量為0.25 mg/（kg·h）。劉琳等[7]在胃癌根治術中觀察到，基于ERAS 策略帕瑞昔布鈉的使用可有效減輕術后疼痛和炎癥反應，促進術后恢復且不增加并發癥的發生。帕瑞昔布鈉靜脈注射7～13 min 起效，消除半衰期為8 h，其鎮痛作用維持時間可達12 h，但其對切口痛等銳痛的鎮痛有封頂效應[13]。故本研究在誘導前15 min 使用帕瑞昔布鈉40 mg，結果顯示采用艾司氯胺酮聯合帕瑞昔布鈉老年患者術后1、3、7 天QoR-40 量表中身體舒適度、情緒狀態、疼痛評分及總評分高于單純用藥患者，提示聯合用藥可改善老年患者術后恢復質量，促進更快恢復正常生活。其可能原因是艾司氯胺酮聯合帕瑞昔布鈉可降低機體的應激炎癥反應，減輕術后疼痛，從而提高QoR-40 量表中情緒狀態、身體舒適度、疼痛等方面的評分。

患者自身（緊張焦慮恐懼情緒）、手術操作（術中牽拉、內臟探查）、麻醉操作（氣管插管、術后拔管）均可激活藍斑-交感神經-腎上腺髓質系統和下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統，導致患者出現應激反應。應激反應可引發機體激素和代謝發生變化，導致血壓升高、心率增快、代謝增強，以及心臟負荷及營養負擔加重[14]。圍術期應激反應影響術后恢復質量，有效緩解應激反應意味著更好的恢復質量。目前，血漿N、NE 是反映應激反應的主要指標[15，16]。本研究中三組T1、T2時血漿N、NE 含量較T0時均升高，表明切口創傷、腹膜刺激、胃腸道牽拉誘發機體產生明顯的應激反應。本研究結果表明，艾司氯胺酮聯合帕瑞昔布鈉可減少T1、T2時血漿N、NE 含量?？紤]一方面艾司氯胺酮抑制杏仁體、海馬以及下丘腦等重要結構中NMDA 受體以及機體其他離子通道，有效調節機體脊髓神經元多變觸傳導過程，減少中樞敏化，有效控制疼痛，最終改善應激反應[8，17]。另一方面，帕瑞昔布鈉可有效減少外周組織和中樞前列腺素的合成，減少炎性因子對傷害性神經纖維和中樞神經系統的刺激和興奮作用，顯著提高疼痛閾值，避免中樞和外周疼痛敏化，提高機體抗應激能力[4，10]。

應激反應可刺激細胞因子的釋放，而手術創傷本身也可直接刺激各種細胞因子釋放。維持促炎和抗炎因子之間的平衡，對機體免疫反應至關重要，過重的炎癥反應不利于老年患者的術后轉歸和長期生存[18]。血IL-2、IL-6、TNF-α 是應激反應中與免疫和炎癥反應相關的敏感指標。本研究結果表明，艾司氯胺酮聯合帕瑞昔布鈉可減小老年患者T1、T2時IL-6、TNF-α 升高幅度和IL-2 降低幅度，提示艾司氯胺酮聯合帕瑞昔布鈉可有效抑制促炎因子釋放，有助于維持炎癥因子平衡?？紤]可能是艾司氯胺酮和帕瑞昔布鈉分別通過不同的作用機制發揮抗炎作用，即艾司氯胺酮抑制氧自由基刺激的炎癥細胞的釋放，帕瑞昔布鈉阻斷COX-2/PGE2 途徑以及抑制NLRP3、TLR4 等多種炎癥相關信號通路激活[19]，因此聯合用藥時可發揮附加抗炎作用，進一步減輕炎癥反應。

炎癥反應是導致胃腸道腫瘤患者術后疼痛的潛在原因，而術后疼痛劇烈一定程度上誘導炎性因子瀑布式表達，兩者之間存在惡性循環，疼痛減輕與圍術期炎癥反應的抑制相關[20]。有專家共識指出[21]，老年患者人群的特殊性，并鑒于其圍術期疼痛管理的復雜性推薦多模式低阿片鎮痛策略。本研究中三組患者術后4 h 靜息和運動時VAS 評分無差異，可能與誘導后行TAP 阻滯以及術畢時注射舒芬太尼已經發揮了很好的鎮痛作用，掩蓋了聯合用藥的鎮痛優勢相關。本研究結果顯示，艾司氯胺酮聯合帕瑞昔布鈉的老年患者術后12、24、48 h 靜息和活動時VAS 評分、鎮痛泵總按壓次數、有效按壓次數降低，提示艾司氯胺酮聯合帕瑞昔布鈉具有一定的鎮痛作用，二者聯合使用的鎮痛作用不完全受藥理作用時間制約，停止輸注后鎮痛作用可持續一段時間，考慮可能是本研究中采取麻醉前給予帕瑞昔布鈉和艾司氯胺酮，通過減輕中樞和外周敏化，從而發揮預防性鎮痛作用[8，10]；二者聯合使用作用于不同時相的抗炎作用，有助于提高鎮痛效果。此外，聯合用藥的老年患者術中丙泊酚、瑞芬太尼的用量明顯減少，考慮阿片類藥物節約的原因可能是NMDA 受體與阿片受體之間相互作用結果；抑制COX-2 的活性，減輕前列腺素相關反應[7，17]。

本研究結果顯示，三組術后24 h 內不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），而PE 組術后首次下床時間、首次排氣時間短于P 組、E 組（P＜0.05），表明艾司氯胺酮聯合帕瑞昔布鈉可以有效促進老年患者術后胃腸道功能的恢復，同時又不增加不良反應的發生幾率，可能與聯合用藥發揮雙重抗炎作用和節約阿片類藥物有關[22]。本研究也存在一定的局限性。首先，本研究未對艾司氯胺酮、帕瑞昔布鈉的不同劑量進行對比，使用的用藥劑量和時機并非最佳選擇。其次，既往研究表明[8，12]，艾司氯胺酮可能增加幻覺、譫妄等精神類不良反應發生幾率。本研究中艾司氯胺酮的使用劑量對精神類不良反應的影響尚未明確。另外，本研究術后隨訪時間較短，無法確定聯合用藥對老年患者術后長期預后的影響。未來應在進行更大樣本、更長隨訪周期的探索時，深入探究聯合用藥的最佳配伍劑量和最佳時機以及艾司氯胺酮劑量依賴性的精神系統不良反應，以期為老年患者提供更為安全有效的術后轉歸。

綜上所述，在腹腔鏡胃腸道惡性腫瘤根治術老年患者中，采用艾司氯胺酮聯合帕瑞昔布鈉可以有效改善術后恢復質量，減輕圍術期應激炎癥反應，降低術后早期疼痛。