眼眶小細胞神經內分泌癌1例

王霞 賈剛詒 徐寧 王靜遠

作者單位：1濟南明水眼科醫院，濟南 250200；2濟南市章丘區人民醫院放射科，濟南 250200

患者，男，77歲，因“右眼眼脹，雙眼視物重影半年余”于2022年12月就診于濟南明水眼科醫院。既往無腫瘤病史，慢性胃炎史20余年、慢性支氣管炎史20余年、肝囊腫病史11 年、冠心病史10 余年、結腸息肉切除術后11 年余、小腸疝氣術后3 年余，無傳染病史。眼部檢查：視力：右眼0.6，左眼0.8，雙眼視力矯正無助；眼壓：右眼10 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），左眼10 mmHg；雙眼位正，眼球各方向運動未見明顯異常；眶壓：右眼（++）；右眼上瞼下垂，遮擋瞳孔上緣，瞳孔圓，直徑約3 mm，光反射正常，晶狀體混濁（++），玻璃體輕度混濁；裂隙燈顯微鏡下眼底檢查：右眼視盤顳側萎縮弧，黃斑中心凹反光不明，鼻下方及顳側周邊視網膜見出血點。實驗室檢查示血常規、尿常規、乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎抗體、梅毒抗體、艾滋病抗體等未見異常。心電圖示竇性心律，肢體導聯低QRS電壓。胸部X線示雙肺紋理增多增粗，其內未見明顯實質性病變。眼眶CT示右眼眶眶頂部見類扁橢圓形略高密度陰影，橫截面約1.7 cm×1.9 cm，CT值約40 Hu，相鄰眶壁骨質結構未見明顯破壞，上直肌受壓移位。雙側眼球大小對稱，球后視神經未見明顯增粗（圖1）。眼眶磁共振（Magnetic resonance imaging，MRI）+強化示：右側眼球略突出，右眼眶球后外上方可見團塊狀長T1長T2異常信號影，邊界較清，增強掃面呈明顯較均勻強化，大小約15 mm×21 mm，鄰近視神經及上直肌受壓、移位，左側眼眶及內容物未見明顯異常?；颊哂?022年12月在全身麻醉下行右眼眶內腫物切除術，術中切除腫物送病理，術后甘露醇降眶壓，激素減輕水腫。術后組織病理學提示（右眼眶內）低分化癌，呈深染小細胞樣，呈巢團狀分布（圖2）。免疫組織化學染色示CKpan:（+）、Syn:（+）、S-100:（個別散在+）、Ki-67:（陽性細胞數約70%）、CD56:（+）、CgA:（-）、CK20:（-）、TTF-1:（+）、P16:（+）、P53:（+，突變型）、CD117:（+）、SMARCA4:（+）。綜合以上結果，病理學診斷為小細胞神經內分泌癌（Small cell neuroendocrine carcinoma，SCNEC）。術后常規抗感染，建議患者至腫瘤?？漆t院行全身18F-FDG正電子發射斷層顯像（Positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）顯像檢查協診及原發病灶轉移情況。出院后隨訪，患者胸部CT示右肺上葉占位并縱隔淋巴結腫大，性質不明，鎖骨上區及腹部彩超未見明顯異常?？紤]轉移癌可能性大，患者拒絕行穿刺活檢及進一步治療。

圖1.眼眶小細胞神經內分泌癌患者眼眶MRI+強化Figure 1.Orbital MRI + enhancement of tumours of small cell neuroendocrine carcinoma of the orbit

圖2.眼眶小細胞神經內分泌癌患者腫物組織病理學及免疫組織化學染色結果Figure 2.Histopathology and immunohistochemistry of tumours of small cell neuroendocrine carcinoma of the orbit

討論

神經內分泌腫瘤（Neuroendocrine neoplasm，NEN）是一類起源于肽能神經元和神經內分泌細胞的少見腫瘤，根據分化程度，可分為神經內分泌瘤（Neuroendocrine tumor，NET）和神經內分泌癌（Neuroendocrine carcinoma，NEC）兩種類型。SCNEC主要為呼吸系統、消化系統腫瘤，屬NEC分類之一，特征為核分裂象>20個/mm2，Ki-67增殖指數>20%。眼眶轉移腫瘤占所有眼眶腫瘤的1%～13%，其中原發性肺癌發生的轉移性腫瘤僅占全部眼眶轉移腫瘤的5.6%～12%[1-3]。在2%～5%的全身性癌癥患者中報告了眼眶轉移[2]，眼眶受累可反映原發性癌癥廣泛血行播散，故常出現在多系統性疾病病程的晚期[2-3]。在發生眼眶轉移的病例中，19%～25%的患者可能沒有癌癥病史[3]，因此眼科檢查作用關鍵。眼眶腫瘤中，血管、淋巴管來源腫瘤最多見，其次分別為神經來源腫瘤、淚腺來源腫瘤、皮樣及表皮樣囊腫、纖維結締組織腫瘤、骨和軟骨組織腫瘤、肌肉來源腫瘤等[4]。眼眶的原發性SCNEC非常少見，目前的病例中多伴眶周組織受累，如篩竇、上頜竇、蝶竇以及鼻咽部[5]，SCNEC常見的轉移部位是縱隔、淋巴結、骨、腦、肝、腎上腺和皮膚，其他罕見部位包括牙齦和甲狀腺[6]。單純眼眶轉移而不侵犯鼻竇的報導更為少見。

眼眶腫瘤的患者常見癥狀包括復視、眼痛、視力下降、眼球移位、眼眶腫塊，軟組織浸潤可引起上瞼下垂、眼球內陷。CT和MRI分別為評估眼眶及軟組織的最佳選擇。雖無法明確診斷，但在明確腫瘤性質上有一定意義。惡性腫瘤因其浸潤能力強，CT常表現為骨質破壞，在MRI中因腫瘤間質及血流密度不同常表現為不同的T1、T2信號，增強MRI在腫瘤觀察中效果較MRI更為明顯。1 例原發性眼眶SCNEC患者增強MRI表現為病變部位T1及T2均呈均勻增強[5]，與本例報道的長T1T2結果不一致，增強MRI特點不具備特異性。病灶局限于眶頂，無明顯周圍組織浸潤，與惡性腫瘤常見表現不同，具有特殊性。SCNEC病理切片呈灰紅、灰黃色，特征是粘膜下細胞增殖，細胞核為橢圓形至紡錘體，染色質致密，染色質深染，缺乏明顯的核仁。有明顯的擠壓偽影和外滲的細胞核酸覆蓋鄰近的血管，稱為Azzopardi現象[7]。診斷SCNEC至少需要一個陽性神經內分泌標記物（Syn、CgA或CD56）[6]，其中Syn及CgA為特異性標志。根據最新世界衛生組織（WHO）頭頸部腫瘤分類標準，不鼓勵使用非特異性生物標記物[8]，CD56的確診意義存在爭議。本例患者Syn陽性，Ki-67 陽性細胞數達70%，增殖快惡性程度高，P53+突變型提示細胞高度增生，分化程度差。P53過度表達在NEC中常見，p16通常在SCNEC和大細胞神經內分泌癌（Large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）過表達。

眼眶SCNEC的鑒別診斷包括：（1）眼眶淋巴瘤：臨床表現與SCNEC相似，影像學檢查示無包膜，形態多樣，可以表現為結節狀及鑄型等，不同種類的淋巴結免疫表型存在差異，最常見的為MALT淋巴瘤，由較單一的小B細胞組成，免疫表型表達為CD79a（＋）、CD20（＋）、CD43（＋/－）以及免疫球蛋白重鏈或輕鏈的單型表達[9]；（2）眼眶腺樣囊性癌：表現為惰性生長模式及侵襲性進展，影像學檢查示不均勻的骨增強、重塑和破壞，病理分型分為篩狀型、管狀型及實體型，確診依靠病理學，最佳治療策略是手術加放療，粒子放射治療、化療、靶向治療和免疫療法也可能提高生存質量[10]；（3）眼眶孤立性纖維腺瘤：影像學檢查也可以表現為局限性包塊，經典組織病理學特征是膠原厚帶、高細胞和低細胞區域交替，免疫組織化學顯示波形蛋白、BCL2和CD34強陽性[11]。

肺外轉移性高級別SCNEC，推薦“順鉑+依托泊甙或卡鉑+依托泊甙”方案行一線化療，也可考慮“順鉑+伊立替康”方案[12]?；颊逰i-67增殖指數>55%，首選鉑類化療。對Ki-67增殖指數較高，或經評估考慮生物學行為差的轉移性NEC，除為緩解腫瘤所致嚴重并發癥而行手術外，通常不建議手術治療[12]。本例患者以眼部癥狀為首發表現，眼部表現沒有特異性，全身癥狀不典型，CT顯示無明顯骨質結構破壞，病灶邊界較清晰，未累及眶周鼻竇。單純依據臨床表現及影像學檢查不能明確腫物性質，不能排除血管瘤及炎性假瘤可能，依靠病理學及免疫組織化學染色結果確診。在沒有相應病史前提下，進一步全身評估，明確診斷以指導治療。

利益沖突申明 本研究無任何利益沖突

作者貢獻聲明 王霞：收集數據，撰寫論文及資料的分析和解釋。賈剛詒、徐寧：參與資料的分析和解釋，根據編輯部的修改意見進行核修。王靜遠：收集數據，參與選題、設計及資料的分析和解釋；撰寫論文；根據編輯部的修改意見進行修改