氮摻雜熒光碳點的合成及其生物應用進展

葉雪麗 趙莎莎 吳惠霞

DOI：?10.3969/J.ISSN.1000-5137.2024.01.013

收稿日期：?2023-11-01

基金項目：?上海市自然科學基金（20ZR1441400）

作者簡介：?葉雪麗（1998—），?女，?碩士研究生，?主要從事納米生物材料等方面的研究. E-mail：13777607920@163.com

* 通信作者：?吳惠霞（1972 —），?女，?教授，?主要從事納米生物材料等方面的研究. E-mail：wuhuixia@shnu.edu.cn

引用格式：?葉雪麗，?趙莎莎，?吳惠霞. 氮摻雜熒光碳點的合成及其生物應用進展?［J］. 上海師范大學學報?（自然科學版中英文），?2024，53（1）：97?106.

Citation format：?YE X L，?ZHAO S S，?WU H X. Synthesis and biological application progress of nitrogen doped fluorescent carbon dots ［J］. Journal of Shanghai Normal University （Natural Sciences），?2024，53（1）：97?106.

摘??要：?雜原子摻雜碳點因其優異的性能而備受關注，其中以氮摻雜碳點（N-CDs）的研究最為廣泛. N-CDs相較于普通碳點（CDs）具有更高的量子產率和發光性能. 優良的水溶性、低毒性、令人滿意的生物相容性和良好的組織通透性，令其在生物分析檢測、抗菌劑、生物醫學成像和疾病治療中顯示出了巨大的應用前景. 文章簡述了N-CDs的相關性能、合成策略及其在生物醫學領域的相關應用.

關鍵詞：?氮摻雜碳點（N-CDs）；?合成方法；?生物醫學應用

中圖分類號：?O 611.61 ???文獻標志碼：?A ???文章編號：?1000-5137（2024）01-0097-10

Abstract：?In recent years，?heteroatom-doped carbon dots have attracted much attention due to their superior performances，?among which nitrogen-doped carbon dots（N-CDs）?have been most widely studied. N-CDs have higher quantum yields and luminescent properties compared to ordinary carbon dots. Due to their excellent water solubility，?low toxicity，?satisfactory biocompatibility，?and good tissue permeability，?N-CDs have shown great application prospects in biological analysis and detection，?antibacterial agents，?biomedical imaging，?and disease treatment. Herein，?the relevant properties and synthesis strategies of N-CDs and related applications in the biomedical field have been briefly reviewed.

Key words：?nitrogen-doped carbon dots（N-CDs）；?synthesis methods；?biomedical applications

0 ?引?言

氮摻雜碳點（N-CDs）屬于雜原子摻雜碳點中的一類，相較于非氮摻雜碳點，其更優異的光致發光（PL）性、生物相容性以及更高效的光熱轉換性等特性極大地激發了研究者們的興趣. 氮（N）與碳（C）相鄰，是雜原子摻雜碳點研究中使用最廣泛的元素. 氮具有5個價電子，并且易于與碳鍵合，氮的電負性（3.04）比碳（2.55）強，因而其相較于其他元素更容易取代碳原子并嵌入到碳骨架中［1-2］. 此外，氮摻雜可以調節材料的導電性、光學性能和磁性等，提高碳點（CDs）的催化活性. 氮原子被摻雜到CDs中存在8種可能的鍵合構型，并且每種結構對功能材料的電子傳輸性能存在不同影響［3-5］. 如圖1所示，其中吡啶-N、吡咯-N和石墨-N是3種最常見的摻雜形式. 吡啶-N和石墨-N摻雜同屬于sp2雜化，吡啶-N摻雜通常氮原子位于CDs的邊緣或缺陷處，提供電子，連接2個碳原子［6］，而吡咯-N摻雜屬于sp3雜化［7］. 此外，吡啶-N引起的環亞胺增加可以進一步增強碳核的共軛體系，增強熒光強度［8］. 吡咯-N使2個電子鍵合，它可以單獨參與質子化過程并導致熒光增強［9］. 石墨-N能夠通過取代反應結合到碳網的六元環結構中，提高CDs的光轉換性能［5］. 根據合成方法和前驅體的不同，還可能形成其他類型的氮原子，如氨基、氮氧化物等［10-11］. 但無論合成過程如何，系統中都包含一種以上的氮原子，這使評估每種氮對其特定化學和物理性質的貢獻具有挑戰性. 無論氮摻雜的類型和數量如何，通過各種合成方法調控其光電性能，使N-CDs與未摻雜的CDs相比具有一定的優異性和獨特性［10-11］.

圖1 N-CDs的類型. （a）?N-CDs的示意圖；?（b）?N-CDs中氮摻雜劑的類型；?（c）?N-CDs中存在的多種潛在的含氮官能團［12］

利用雜原子摻雜技術合成N-CDs作為調節CDs熒光性質最有效的手段，為開發高性能熒光CDs并拓展其在某些特定領域的應用提供了可能［10］. N-CDs不僅繼承了CDs的PL性能、小尺寸效應、氧化還原等特征，同時還具備更高的量子產率，以及更優異的光熱轉化效率［10-11］. 目前，N-CDs在生物檢測分析、醫學成像、疾病治療、抗菌劑和生物催化等生物領域都得到了廣泛的應用.

1 ?N-CDs的特性

N-CDs因其復雜多元的內在氮摻雜碳核結構和表面化學基團的多樣性而擁有更高的PL量子產率（PLQY）、抗光漂白性等光學特性，以及良好的生物相容性和高效的經濟性.

1.1 N-CDs的光學特性

N-CDs具備眾多光學優異性，包括熒光發光、磷光發射、上轉換發光和電化學發光等，其中，最引人注目的是PL. 通過基于N-CDs的模型進行了理論計算，結果表明：石墨-N會引起電子摻雜效應和減小電子能隙，從而引起吸收光譜的紅移［13］. 氮摻雜是一種廣泛使用的增強CDs光電功能的策略，如圖2所示，基于相關機制可將N-CDs應用于光催化領域. MOSTAFA等［14］通過水熱法處理、改變前驅體中檸檬酸與尿素的物質的量之比，合成了具有不同氮摻雜程度的多色CDs. 使用各種技術對所合成的氮摻雜的CDs進行表征，并探究了不同程度的氮摻雜對CDs在PL情況的影響，提出了不同氮摻雜程度的多色CDs相關結果的合理機制. 此外，關于N-CDs的其他發光特性，如雙/多光子熒光、電化學發光和化學發光，也陸續被成功地揭示和探索［15］. N-CDs的不同光學特性使其在各個領域都得到了廣泛的應用. NGUYEN等［16］采用連續熱液流合成（CHFS）工藝，從生物質前體（存在氨的葡萄糖）中合成了高效氮摻雜碳量子點（N-CQDs）. 通過改變反應液中氨的濃度，優化CQD的光學特性. 與PLQY小于1%的不含氮的純葡萄糖衍生CQD（g-CQD）相比，優化的N-CQDs顯示，熒光發射特性顯著增強，PLQY為9.6%，該N-CQDs作為納米傳感器對劇毒高污染鉻（VI）的檢測表現出出色的靈敏度，并觀察到有效的PL猝滅. 優化的氮摻雜工藝證明了N-CQDs整體電子結構的有效調整，從而增強了其作為納米傳感器的光學特性和性能.

圖2 CDs在光催化應用中的作用示意圖［17］. （a）?碳點的導帶電子轉移到金屬離子的空d軌道；?（b）?電子從碳點的CB轉移到金屬離子的CB；?（c）?熒光共振能量轉移（FRET）；?（d）?內部熒光缺陷

1.2 N-CDs的穩定性和抗光漂白性

光漂白是指在光照射的情況下熒光物質隨時間延長而熒光下降的現象. 研發具有抗光漂白性的熒光CDs，使其熒光在持續的紫外光照射下不會迅速衰減儼然成為該領域的一大挑戰. AYILOOR等［18］報道了將具有負電勢的N-CDs組裝在介孔分子篩SBA-15的中孔通道內，得到了一種復合材料SCDs-15，其顯示出與N-CDs在水溶液中相似的藍色熒光，并仍然保持其優異的化學結構、熱穩定性和光穩定性. 即使在400 ℃熱處理（環境氣氛）后，SBA-15中的N-CDs固體仍會發出熒光. 此外，SCDs-15中的N-CDs對酸/堿溶劑具有顯著的抗性. 這些有利的性能可以使N-CDs滿足固態熒光材料的要求因而具有更廣泛的應用性.

1.3 N-CDs良好的生物相容性

盡管金屬原子摻雜可以改善CDs的多種性質，但較高濃度的金屬離子對生物體仍然具有毒性，這是限制其發展的主要障礙［19］. 眾多研究表明：N-CDs細胞毒性低，具有良好的生物相容性，可廣泛應用于生物醫療領域. ATCHUDAN等［20］曾合成了一種氮摻雜石墨烯CDs，其表面存在負電荷，在水溶液中有良好的穩定性，并檢測了其在相關細胞中的細胞毒性，結果表明：即使在高劑量（10.9 mg·mL-1）下，細胞存活率依舊處于較高水平，材料具有較低的細胞毒性和良好的生物相容性.

1.4 N-CDs的低成本及經濟性

N-CDs的主要構成元素是碳、氫、氧和氮，其前驅體來源廣泛，在自然界的分布和儲量十分巨大，這為獲得價廉的CDs提供了可能. 可持續、低成本和環境友好的生物質被用作形成N-CDs的前體. KANSAY等［21］報道了欖仁果實衍生的N-CDs在各種激發波長下發出不同的明亮熒光顏色. 該CDs對人結腸癌細胞HCT-116表現出高光穩定性、良好的生物相容性、極低的毒性和出色的細胞滲透性，可作為各種生物醫學應用的潛在候選者. 這種將低成本/廢棄的天然生物質轉化為有價值產品的方式促進了經濟和人類社會的可持續發展.

2 ?N-CDs的合成策略

利用天然生物質作為碳源能夠更簡便、更綠色快速地合成雜原子摻雜碳點，在眾多原子中，氮被選為主要摻雜劑. 由于氮原子的大小與碳原子接近，摻雜后得到的CDs具有獨特的光電性質，可導致CDs的熒光PL性質的顯著變化. 如圖3所示，傳統的CDs一般合成方法主要分為自下而上合成法和自上而下合成法. 不同于傳統的CDs合成方法的分類，根據反應前驅體和反應過程，將N-CDs的常用合成方法主要分為水熱/溶劑熱合成法、熱解法和微波輔助法.

圖3 CDs的一般合成方法：?自下而上合成法和自上而下合成法［22］

2.1 水熱/溶劑熱合成法

水熱/溶劑熱合成法是指將反應物置于密閉的水熱反應釜中，碳源在這種高溫高壓環境中發生碳化，形成CDs的過程. 水熱/溶劑熱合成法是N-CDs所有合成方法中使用最為廣泛和頻繁的合成策略之一［23］. 水熱法原料來源廣泛，操作簡單，可通過改變反應時間、溫度和前驅體組成來實現CDs的表面化學修飾和雜原子摻雜，為實現CDs功能化制備和發光性能調控提供了便利. 如圖4所示，PANG等［24］使用二乙烯三胺（DETA）作為氮源，木質素作為碳源，乙醇為溶劑，通過一種簡便、綠色和大規模的溶劑熱法合成了氮摻雜的石墨烯碳點. 高溫高壓環境下合成的氮摻雜的石墨烯碳點具有豐富的官能團和氮摻雜結構，并且具有高度石墨化、高量子產率、優異的熒光穩定性和長熒光壽命等特點，遠優于傳統工藝下獲得的N-CQDs. 但是水熱/溶劑熱合成法需要高溫高壓的條件，存在對生產設備的依賴性較強的劣勢.

圖4 用一鍋水熱合成法從堿木質素加入DETA制備N-CQDs的示意圖［24］

2.2 熱分解法

熱分解法是通過外部熱量促進有機物的脫水和碳化，并將其轉化為CDs的過程. 此類制備方法具有操作簡單、無溶劑污染、前驅體來源廣泛、反應時間短、生產成本低和生產規模大等優點［25］. RONG等［26］以氯化胍和檸檬酸作為反應前驅體，采用無需任何溶劑的一鍋固相熱解法制備了高熒光N-CDs. YUAN等［27］以葡萄糖和天冬氨酸為前驅體，采用高溫熱解法獲得了N-CDs，其表面含有豐富的羥基、氨基和羧基.

2.3 微波輔助合成法

微波法制備CDs是通過微波加熱使有機分子碳化的過程，這是近年來一種新穎、綠色和高效的合成方法. 其合成過程簡單，與水熱法相比，該方法對設備要求低，合成效率更高. 微波輔助法可以有效縮短反應時間，同時提供均勻加熱，從而使量子點的尺寸分布均勻. 近年來，微波輔助合成法越發受到人們的關注，其使用頻率僅次于水熱合成法. CHINNU等［28］以尿素和葡萄糖為原料，借助家用微波爐，采用簡便直接的微波輔助合成法得到了一種N-CDs，該CDs具有藍色熒光，量子產率為14.9%. 此外，該CDs在藥物四環素傳感檢測中表現出了優異的靈敏度和選擇性. 微波輔助法是研究者們常用的方法之一，因其特殊的內加熱方式，具有工藝簡單、易操作、速度快、加熱均勻、時間短、較為安全、環保和節能等許多優點，但這種方法在擴大量產的發展中還存在一定的進步空間.

3 ?N-CDs的生物應用研究進展

3.1 生物分析檢測

N-CDs作為新型熒光納米材料，為生物領域的熒光檢測提供了巨大的潛力. 與傳統分析方法相比，熒光檢測具有快速、簡單和高效的明顯優勢. N-CDs被廣泛用以檢測多種生物分子，包括氨基酸、谷胱甘肽、各種維生素、多巴胺以及與疾病和健康相關的蛋白質. 將N-CDs用于檢測生物分子為疾病的診斷和早期預防提供了十分有價值的信息［29］. N-CDs檢測的主要機制是：N-CDs表面含有多種官能團（羧基、羥基、氨基等），這些表面結構可以選擇性地與被檢測物通過電子轉移、能量轉移、氫鍵作用、靜電作用和內濾效應等發生相互作用［30］，改變CDs的電子結構，影響激子的分布，改變激子的輻射和非輻射躍遷的速率，進而導致CDs熒光強度的變化，產生檢測信號. TIWARI等［31］采用一步水熱法分別合成了CDs和N-CDs，這2種CDs的量子產率分別為54.29%和89.82%. 為了進一步探究CDs和N-CDs作為熒光探針的靈敏度，還對不同生物成分對反應可能產生的干擾進行了研究和驗證，研究結果表明：碳基納米材料及摻雜氮元素后的納米結構具有高熒光性，它們在人體體液中多巴胺的實時光譜檢測中表現出高選擇性、高靈敏度和快速響應樣品等特點，在神經系統疾病診斷中作為熒光探針具有巨大的潛力. EMAMI等［32］以螺旋藻和L-精氨酸為原料，采用一鍋法水熱處理制備了高效新型N-CDs熒光探針. 所制備的N-CDs表現出很高的穩定性、出色的光學性能、優異的生物相容性以及低細胞毒性. 與文獻報道的其他納米探針相比，N-CDs能夠檢測L-丙氨酸或L-組氨酸，檢測限分別低至52.8 nmol·L-1和69.0 nmol·L-1，在0.5～50.0 ?mol·L-1范圍內呈現良好的線性關系.

3.2 生物成像

生物成像是一種通過信號探針和檢測器將生物活動直接可視化的技術. 疾病早期診斷的迫切需求推動了生物成像工具的快速發展. 在各種成像方式中，熒光成像由于其無創性、便利性和成本低而成為一種有效的臨床診斷方法，由于N-CDs卓越的熒光發光性能、良好的生物相容性和低毒性，基于熒光CDs的生物成像技術成為探究生物體內微環境的有效手段之一. N-CDs通過功能化后，可與細胞內/外特定分子進行相互作用，實現細胞或細胞器的靶向成像. 如圖5所示，ZHANG等［33］通過改變前驅體和催化劑的質量比合成了一種具有可調諧的光學性能的N-CDs，并將其用作生物成像探針. 因其成像速度快、滯留效應好，可以更好地在腫瘤區域聚集，該CDs實現了更全面、更高質量和更準確的腫瘤成像?. WAHEED等［34］以檸檬酸銨為原料合成了雙發射氮摻雜熒光碳點. 這種CDs可用于對癌細胞的多色細胞成像. 此外，獲得的N-CDs對15～90 ℃范圍內的溫度敏感，并顯示出檢測活細胞溫度的潛力. ZHANG等［35］合成的N-CDs具有體積小、可發射亮綠色熒光、豐富的表面官能團、優異的熒光穩定性和良好的生物相容性等特點，是一種優秀的細胞成像試劑. N-CDs可以特異性地與核仁中的RNA結合，增強其熒光. 該研究表明：N-CDs可用于核仁在生物醫學分析和臨床診斷中的定向成像.

圖5 通過1，?2，?4-三氨基苯和氫氧化鈉合成具有可調光學能力的N-CQDs的示意圖［33］

3.3 抗菌應用

N-CDs的獨特光學性質、生物學性質和納米級尺寸引起生物學家和毒理學家的關注. 其抗菌機制主要包括物理/機械破壞、活性氧（ROS）的生成、氧化應激、光催化作用和細菌代謝的抑制，從而導致細胞質的泄漏. 基于CDs的相關抗菌機制，MIAO等［36］報道的一種N-CDs具有低毒性、高生物相容性和超長壽命等特點，超長t1激發光子壽命很大程度上延長了t1態激發光子與O2的碰撞時間，延長了能量轉移時間，提高了單線態氧（1O2）在溶液中的量子產率（0.63），是理想的光動力抗菌和抗癌納米材料. 如圖6所示，在365 nm的激發源下，CNDs可以通過光催化氧化將氧氣轉化為1O2，從而促進對革蘭氏陽性桿菌（枯草芽孢桿菌）和革蘭氏陰性桿菌（大腸桿菌）的殺傷作用，其對兩者的殺菌率分別在94%和93%. SUNER等［37］以檸檬酸為碳源，以精氨酸為氮源，采用微波輔助合成的方法制備了氮摻雜精氨酸碳點（ArgCDss）作為光敏抗菌劑. 用乙基亞胺（EDA）、五亞乙基六胺（PEHA）和聚乙烯亞胺（PEI）作為不同的胺源對CDs進行修飾以提高其抗菌能力，其中用PEI修飾后的CDs具有最佳抗菌效果［38］.

圖6 碳點在抗菌層面的應用. （a）?N-CDs分別在光照/黑暗條件下對枯草芽孢桿菌和大腸桿菌的抑制情況的電子照片；（b）?不同實驗操作條件下對枯草芽孢桿菌的數量統計；?（c）?不同實驗操作條件下對大腸桿菌的數量統計［36］

3.4 納米醫學治療

氮摻雜熒光碳點中存在的共軛碳結構能夠實現可見光響應，具有良好的ROS產生或光熱轉換效果，這使N-CDs具備成為光敏劑的潛在優勢，并能應用于光學治療. 如圖7所示，SUNER等［39］報道了由1，3，6-三硝基芘（TNP）和支化聚乙烯亞胺（BPEI）的含氮聚合物制備的在近紅外（NIR）區域具有強吸收的氮摻雜CDs（NO-CDs）. 所制備的黑色NO-CDs具有高光穩定性和極好的生物相容性，不僅可以用作新的熒光顯像劑，而且可以用作優良的體內光敏劑. 該團隊從結構、光學特性、生物成像、體外光熱效應等層面研究了NO-CDs的治療效率. NO-CDs的低功率密度（0.8 W·cm-2）和高光熱轉換效率（η=38.3%）使其能夠成為理想的治療診斷劑，可實現體內的熒光成像和光熱治療. 此外，該團隊還將N-CDs與聲動力相結合，研究了N-CDs作為聲敏劑在抗癌領域的應用效果［40］.

圖7 NO-CDs的合成示意圖［39］

4 ?總結與展望

氮作為一種摻雜劑，有助于改善CDs的光化學穩定性，同時也提高了CDs的生物相容性和其他物理化學性質，極大地推動了N-CDs在生物成像、納米醫療、光學催化等領域的發展. 目前，由于N-CDs在合成過程中缺乏相關的合成反應機制的信息，無法對N-CDs中氮元素進行精確控制，特別是在選擇生物衍生前驅體時，存在一定的困難. 近年來，以原子模擬為基礎的相關計算研究以及使用分子類似物的合成系統優化有望為未來開發高性能氮摻雜熒光碳點提供更好的模型預測. 此外，如何控制CDs的大小和形狀，以及它們的化學和熱穩定性一直是個大挑戰，需要系統的研究來確定影響CDs形態和穩定性的因素，以及研究關于N-CDs的光學和發光特性. 近年來，基于氮摻雜熒光碳點光學成像與光學治療一體化的策略被廣泛提出，與常見的含金屬元素光學材料不同，N-CDs是一種無重金屬的納米材料，低毒性和高生物相容性使其在實際應用中獲得了較大的成功，但提高氮摻雜熒光碳點的光學轉換效率仍是目前CDs在光學醫療領域迫切需要解決的問題. 綜上所述，近年來對于N-CDs研究正處于快速發展階段，同時也面臨著許多新的問題與挑戰.

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（責任編輯：郁慧，顧浩然）