失眠障礙的研究現狀與展望

李雙艷 張斌

南方醫科大學南方醫院精神心理科（睡眠醫學中心）（廣州 510515）

失眠障礙是以頻繁而持續的睡眠起始或維持困難并導致睡眠滿意度不足為特征的睡眠障礙，常伴日間功能損害（如疲勞、情緒低落、認知損害）?！?023 中國健康睡眠白皮書》顯示，我國60.4%的人群存在睡眠紊亂癥狀。其中，失眠是最常見的睡眠障礙，約10%的成年人受到失眠癥狀困擾，女性失眠患病率高于男性（17.6%vs.10.1%）［1］。失眠會干擾正常的身體、心理、社交功能，引發一系列公共衛生問題。長期失眠的患者易出現注意力不易集中、意外事故頻發、職業能力下降，加重自身及社會經濟負擔。加拿大的一項研究顯示，2021 年失眠患者的直接、間接、總成本分別為19 億加元、1 260萬加元、19億加元。占加拿大6年疾病費用總負擔的1.9%。額外的醫療花費及生產力成本主要來自于失眠引發的慢性疾?。ㄖ饕翘悄虿?、心血管疾病和抑郁癥）的診治及意外事故死亡率。該研究［2］稱每降低5%的失眠患病率，醫療成本降低3.53 億加元。

近年來，隨著我國社會經濟水平的不斷提高，失眠障礙（insomnia disorder）的診療技術取得了一定的發展。然而，與發達國家相比，我國失眠障礙臨床診療存在的主要問題還包括流行病學數據缺乏、非藥物干預手段有限、標準化診療體系尚未建立、專業人員匱乏等。

1 失眠障礙分型

失眠障礙根據病程被分為3 個類別：慢性失眠障礙、短期失眠障礙和其他失眠障礙。慢性失眠障礙的診斷要求失眠癥狀的頻率大于每周3 次，并持續時間超過3 個月，這些頻率和閾值與疾病結局有關。短期失眠障礙的診斷要求相對寬松，沒有頻率要求。對于少數不符合慢性或短期失眠障礙標準，但有足夠的失眠癥狀值得臨床關注的個案，應被診斷為其他失眠障礙。

成人失眠的頻率和持續時間標準可能不適用于1 歲以內的幼兒。對于短期失眠障礙，大約有70%的患者在3 個月內可自行緩解，但仍有30%的患者會發展為慢性失眠障礙。如果不進行治療，約有70%的失眠障礙患者在1 年后仍存在失眠，約50%的患者在3 年后仍受到失眠的困擾［3］。

BLANKEN 等［4］利用大數據技術將失眠癥狀區分為5 個亞型：高度痛苦型、中度痛苦獎賞敏感型、中度痛苦獎賞不敏感型、輕度痛苦高反應型、輕度痛苦低反應型。目前的研究還未闡明短期失眠慢性化的生物學機制，未來針對失眠障礙的精準干預以及預防失眠慢性化方面仍需在失眠亞型的基礎上結合生物標記物進行干預，制定個體化醫療計劃。

2 失眠障礙的流行病學

2.1 自然病程 失眠障礙的病程呈自然波動性，一項針對失眠障礙的隨訪研究［5］顯示，1 年后隨訪，失眠癥狀持續率為86.0%，5 年后是59.1%。

2.2 影響因素 失眠障礙受性別、年齡、失眠既往史、遺傳因素、應激及生活事件、個性特征、對環境反應性、共病疾病等的影響。研究［6］表明女性罹患失眠障礙的風險約為男性的1.4 倍。老年人的失眠患病率（93.7%）高于中年人（79.8%）和青年人（64.2%）［7］。大多數老年人的睡眠問題與其增齡所致的健康問題有關，而非增齡本身造成失眠。有過失眠史的人患失眠的可能性是沒有失眠史的人的5.42 倍［8］。有失眠家族史的人患失眠的可能性是沒有失眠家族史的人的2.96 倍［8］。與睡眠良好的人相比，失眠患者經歷更多的負性生活事件，表現出更高的事件關聯強度［8］。個性特征（神經質）可以預測失眠，失眠人群更易報告“神經質”“完美主義”相關的特征［9］。病前心理脆弱性與失眠障礙患病率密切相關，較低的心理健康功能人群更易罹患失眠障礙［10］?；加行睦砑膊』騼韧饪萍膊〉幕颊叱蟾娲嬖谑甙Y狀［11］，失眠普遍參與神經退行性疾病的進展，與大腦疾病之間存在雙向關系［12］。

目前國內大多數關于失眠障礙的流行病學數據來自國外，國內失眠障礙的流行病學數據缺乏，不僅僅因為我國疾病流行病學大規模調查研究起步較晚，中國幅員遼闊早期面對面的訪談形式普及面較窄、信息獲取渠道有限無法全面覆蓋。隨著數據信息化的發展，云端、數字平臺、AI 等技術或可廣泛運用于醫療領域及失眠障礙流行病學調查研究。

3 失眠障礙的機制假說

3.1 過度覺醒假說 過度覺醒假說［13］是指：在軀體水平（疲倦、乏力）、情感認知水平（敏感、緊張多疑）、皮層水平（思維遲緩、記憶力下降）保持個體高度警覺狀態。

3.2 三因素假說 三因素假說也稱3P 模型［14］，它是指：失眠是易感因素（predisposing）、誘發因素（precipitating）和維持因素（perpetuating）共同影響的結果。易感因素是指容易產生失眠的個人特質。誘發因素是最開始引起失眠的原因。維持因素主要指不良的睡眠習慣或不恰當的睡眠觀念。目前運用廣泛的失眠認知行為療法（cognitive behavioral therapy for insomnia，CBTI）便是基于此假說。

3.3 快速眼動睡眠不穩定假說 快速眼動睡眠不穩定假說［15］是指：失眠患者的覺醒增加及非恢復性睡眠體驗與快速眼動睡眠的片段化增加相關。

3.4 認知假說 認知假說［14］是指：失眠患者經常具有過度憂慮、敏感多疑的體質，易誘發更多與睡眠相關的焦慮和警覺性，從而降低睡眠質量。

3.5 情緒應對假說 情緒應對假說［16］是指：與睡眠相關的神經核團同時也與負性情緒的處理有關，夜間痛苦體驗消除障礙的情況下會干擾睡眠質量，長期形成惡性循環。

雖然失眠障礙的機制假說在不斷豐富，但目前的病理學機制都過于籠統，未探索出失眠障礙的具體神經通路及神經核團，相關分子機制不明，對臨床治療指導意義不強，臨床上運用最為廣泛的3P 模型也是屬于心理學范疇，未進一步進展到神經生物學機制。對于失眠障礙的神經生物學機制研究將會是睡眠障礙醫學領域研究的熱點與難點問題，備受關注。

4 失眠障礙共病

4.1 失眠障礙共病 失眠障礙易與精神障礙［17］（焦慮、抑郁和物質依賴等）和軀體疾?。?8-19］（心血管疾病、神經系統疾病等）共病。

失眠障礙的治療可有助于軀體、心理疾病的改善，睡眠的改善可起到神經保護作用，改善神經炎癥和大腦可塑性，相應地，軀體和心理疾病的改善可以促進正常睡眠過程［20］。

4.2 失眠障礙共病的相關研究 尋找睡眠障礙的治療靶點或生物標志物可能為其他共病疾病打破治療瓶頸，提供臨床治療的新思路。YU 等［21］證實，睡眠可改善應激導致的焦慮樣行為，抑制壓力導致的腎上腺皮質激素的升高，為治療壓力應激相關的精神疾病提供新的思路。ZHOU 等［22］發現睡眠參與慢性疼痛的形成與維持，構建了一條整合疼痛信號、睡眠調控核團和皮層神經調控的通路。該神經通路為理解睡眠質量和慢性疼痛之間的內在關聯提供了明確的生物學證據，可能為臨床治療慢性疼痛、開發相關療法和靶向藥物提供新思路。

傳統的醫學治療模式只把失眠當作疾病的伴隨癥狀處理，目前《國際睡眠障礙分類》第3 版修訂版（International Classification of Sleep Disorders-Third Edition，Text Revision，ICSD-3-TR）指南指出即使是共病導致了失眠，睡眠問題也會轉化為一種獨立的、自我維持的障礙，失眠常常獨立于共病或與其相互作用，應當將失眠當成一種獨立的疾病去看待。

5 失眠障礙的評估策略

5.1 主觀評估 失眠的臨床評估主要包括患者主觀體驗、相對客觀的監測手段和醫生的面診信息。

其中主觀體驗基于人類感知活動及外界環境、心理情況，常出現主觀體驗與相對客觀的睡眠指標不相符的情況，臨床稱之為“矛盾性失眠”。雖然目前各種失眠障礙相關量表已經被證實適用于中國失眠人群，但是效度不夠限制了量表診斷失眠的唯一性。量表進行失眠障礙的評估還需要考慮患者的文化程度、地域區別、評估人員資質等問題。

“客觀”評估工具是睡眠日記，這種由患者主動記錄睡眠狀況、活動情況及用藥情況的在線填寫工具促進了睡眠障礙診斷的數字化進程，但在一定程度上設置了就診人員門檻，需考慮到患者的文化水平及手機使用情況，且睡眠日記一般要求連續填寫2 周，進一步提高了在線評估睡眠質量的要求。

面診信息又因為醫生之間診療水平的不同出現差異?；颊弑救藢κ甙Y狀的描述深淺程度、準確程度同樣考驗臨床醫生的問診能力。根據ICSD-3-TR，兒童和青少年的失眠評估應該包括本人及照顧者兩個信息源。

5.2 客觀評估 目前被廣泛運用的睡眠客觀評估工具是多導睡眠監測（polysomnography，PSG）［23］。通過對患者進行一整夜或連續多次的睡眠監測，可以判斷清醒或睡眠、評價睡眠相關病理生理和睡眠結構。還可以在睡眠狀態下對患者中樞神經、呼吸、氧減、心血管等多系統變化進行觀察。

國內外關于睡眠障礙的臨床資料均包含PSG結果，但原發性失眠的診斷并非必須進行PSG 監測，可以通過臨床評估確診［24］。PSG 還存在首夜效應（第一夜進行PSG 時，由于被檢者對監測環境的生疏以及眾多電極的干擾，睡眠質量多較平日差），易受藥物、酒精、環境及心理因素影響。

體動記錄儀是一種便攜式監測系統，能夠在不影響日常生活的情況下進行連續的睡眠-覺醒狀態、晝夜節律以及軀體活動度的監測，被試者需要連續24 h 佩戴體動記錄儀（類似腕表），持續至少7 d，由于其便攜、無創、長時程測量的特點適用于多種人群，更適用于各年齡兒童晝夜節律相關的睡眠障礙監測［25］。

失眠障礙的評估手段繁雜，主觀評估在信息獲取方面受各層面影響，進行疾病臨床評估時證據尚不充分，而客觀評估目前仍需繼續搭載數字化平臺進行改革，實現大數據采集與信息管理。

6 失眠障礙的治療

6.1 心理治療 失眠障礙的治療包括心理治療、藥物治療、物理治療、中醫治療等，其中心理治療中最具代表性的是CBTI，國內外多個指南推薦CBTI 為失眠的一線治療［26］。CBTI 是將認知治療和行為治療二者的內涵有機地結合在一起，通過一系列方法轉變患者對睡眠和失眠的不恰當的認知（觀念、信念、態度、想法）以及不良的行為習慣，用健康、恰當、有效的認知和行為將其取代，從而達到改善睡眠的目的［26］。

CBTI 的治療效果最長可達2年之久［27］，但是傳統的CBTI 存在過程復雜、耗費時間、對治療師要求高等缺點。隨著數字化的進展，近年基于網絡的數字化CBTI（Digital Cognitive Behavioral Therapy for Insomnia，dCBT-I）已經發展起來。dCBT-I 這種形式不僅使得CBTI 更加快捷、靈活，而且療效也與標準CBTI 相似?！妒邤底织煼ㄖ袊鴮＜夜沧R》指出dCBT-I 不僅可以為失眠患者提供數字化診療、預防、治療和管理內容，還可以為醫學專家實時反饋患者信息，針對患者提供個體化治療，同時與其他療法聯合使用，改善失眠障礙的治療效果［28］。

dCBT-I主要包括治療師參與形式的在線CBTI、全自助CBTI、以及自助+治療師部分參與的形式。治療師參與形式要求治療師定期通過遠程視頻電話實施一對一的訪談，追蹤患者睡眠情況及治療進度，實時反饋治療過程中遇到的問題，這種訪談式在線CBTI 可以在改善睡眠情況的同時給予患者情緒支持，緩解患者焦慮、抑郁情緒，該形式的CBTI 治療被證明與團體CBTI 和個體面對面CBTI療效相當［29］。

全自助CBTI 是無治療師的情況下通過網絡平臺構建的具有教學視頻、交互式學習模塊的程序完成量表評估和睡眠日記，可進行個體化設計和定制學習任務，只有少量特殊程序可能會提供治療師支持作為額外的輔助。

國內比較成熟的dCBT-I 系統屬于自助+治療師部分參與的形式，這種形式是數字治療和人工治療的結合，增加了治療師的參與度從而改善了患者的使用體驗，提高了依從性。

2004年，STR?M等［30］進行了失眠患者的dCBT-I隨機對照研究，首次證實了dCBT-I 的有效性。楊璐璐等［31］認為dCBT-I 可以有效改善成人的失眠癥狀，以及合并的精神癥狀和軀體癥狀，且療效可長期維持。ZHANG 等［32］發現急性情景性失眠的成年人在dCBT-I 治療后，失眠癥狀及其共病的抑郁焦慮情緒均得到改善，但是基線時期的抑郁和焦慮會對治療效果產生負面影響。目前CBTI 雖然在臨床上治療效果顯著，但關于CBTI 實現臨床療效的具體生物學機制不明朗，可能是未來研究的重要發展方向。dCBT-I 仍需與其他治療手段互相補充，繼續發揮在睡眠相關數據庫建立及研究平臺搭建工作中的重要載體作用。

dCBT-I 在實際運用過程中需要注意到這幾方面問題：（1）dCBT-I 借助數字化平臺進行，設置了智能設備使用門檻，首先需要對患者進行必要的宣教，增強使用意愿；（2）后臺管理者及治療師應該定期接受dCBT-I 的培訓和考核；（3）智能設備端應該及時優化應用程序，改善患者使用體驗，提高依從性。

6.2 藥物治療 近年關于失眠的藥物性治療取得一些進展。褪黑素受體MT1/MT2 激動劑，如雷美替胺（ramelteon）［33］已被FDA 批準用于失眠的藥物治療，但國內還處于臨床試驗中。他司美瓊（tasimelteon）［34］，目前處于Ⅲ期臨床試驗階段。MT1 受體通過抑制生物鐘催醒作用而誘導睡眠起始，MT2 受體主要參與晝夜節律的調節。褪黑素能縮短睡前覺醒時間和入睡時間，改善睡眠質量，睡眠中覺醒次數明顯減少，淺睡眠階段短，深睡眠階段延長［35］。

食欲素受體拮抗劑：蘇沃雷生（suvorexant）是這種類型藥物中第一個獲得FDA 批準用于失眠治療的藥物［36］。萊博雷生（lemborexant）于2019 年獲得FDA 批準用于治療失眠，在改善多導睡眠監測的客觀指標方面效果最佳，其安全性與其他失眠治療方法大致相似［37］。賽托雷生（seltorexant）［38］和沃諾雷生（vornorexant）［39］均處于Ⅱ期臨床試驗階段，這類藥物均可以顯著縮短入睡潛伏期，減少入睡后覺醒，增加總睡眠時間，提高睡眠效率，其依賴性和耐受性誘導作用低，這使得它們適合長期治療［40］。

其他新藥研究還包括GABA 受體調節劑：Adipiplon（NG2-73）、THIP（Gaboxadol）、地達西尼膠囊（EVT 201），均處于臨床試驗階段［41］。5-HT2A受體拮抗劑和反向激動劑：ACP-103 和APD-125 仍處于臨床研究階段。關于失眠障礙的各類新藥還在研發和臨床試驗中，但是其有效性和副作用等尚需進一步驗證。

6.3 物理治療 目前失眠障礙的物理治療，因其副作用小、使用方便、不易成癮、安全性高和可持續性廣受歡迎。該類治療手段無論是作為單一療法還是輔助療法，都可能提高失眠治療的有效性，安全經濟。最具代表性的是重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS），它可以通過刺激失眠患者雙側背外側前額葉皮層、右頂葉皮層減輕主觀癥狀和失眠嚴重程度量表分數，效果可長達數周［42］。最近的研究［43-44］顯示rTMS 可以改善抑郁以及失眠共病焦慮障礙的癥狀，這提示rTMS 有助于失眠障礙共病其他精神疾病的治療，改善睡眠障礙的同時改善情緒問題。

光照療法對失眠障礙的睡眠維持具有一定的有效性，較強光強度的治療效果較好，但仍需更多研究細化光照參數的選擇［45］。生物反饋療法可以通過使用頻率較低的儀器腦電圖調節來減少大腦活動頻率的升高，減少條件性喚醒，這是失眠的一個關鍵特征，但是生物反饋療法尚缺乏大型的隨機對照試驗證實其有效性，僅作為失眠障礙治療的輔助手段［46］。其他物理手段還包括電刺激、音樂療法、超聲波療法等。

6.4 中醫治療 失眠的中醫稱謂是“不寐”，陰陽失調、氣血失和、五臟功能失調致心神失守［47］。關于失眠的中醫治療主要遵循辨證論治的原則，常采用中醫藥治療，以及針刺、穴位按摩、艾灸、耳穴、中醫心理療法等非藥物療法［48-49］。中醫治療具有療效顯著、不良反應少、價格低廉的特點。

雖然失眠障礙的中醫臨床實踐指南強調了辨證論治，但目前的研究仍存在小樣本和經驗之談的問題，需利用現代醫學技術揭示中醫藥治療失眠的機制或通路，按照循證醫學依據鞏固失眠障礙治療的中醫理論。

7 前景與展望

由于慢性失眠障礙5 年后的持續率為59.1%，這足夠將失眠障礙視為高血壓、糖尿病一類的慢性疾病進行管理。在《健康中國行動（2019-2030年）》政策的大背景下國內亟需探索失眠障礙及其共病的發病機制，建立精準的疾病預警體系，早期準確識別失眠障礙的同時開發精準藥物和非藥物治療手段，同時加強相關醫療、管理人員的專業化培訓，構建一套完備的失眠障礙防、治、訪體系（圖1）。這些都基于大規模失眠障礙的數據采集和數據庫的建立，這也是我國目前缺乏的進行失眠障礙科研調查的規范手段。目前，數字化CBTI可以作為一項集收集信息-干預策略-個性化治療-隨訪管理的綜合性平臺，另外未來更多的信息技術、非侵入性傳感器數據和環境變化設備（光、聲音和溫度）也將逐漸融入數字化CBTI 平臺，為失眠障礙患者及其他睡眠障礙患者第一時間反饋身體性能數據。數據庫的建立及疾病全病程管理體系的開發將有利于推動睡眠領域的科學發展，節約醫療資源降低失眠障礙的疾病負擔，減少失眠障礙所帶來的一系列健康與社會問題。

圖1 失眠障礙防、治、訪體系Fig.1 Prevention，treatment，and follow-up system for insomnia disorders

【Author contributions】LI Shuangyan participated in the data collection and writing.ZHANG Bin designed and wrote the outline of the manuscript article and revised it.All authors read and approved the final manuscript as submitted.

【Conflict of interest】The authors declare no conflict of interest.