針刺治療可卡因成癮機制中刺激方式的研究概述

孫路強，羅芳麗，秦 迪，陳 帥，王海燕，李 瑛

（成都中醫藥大學針灸推拿學院 成都 610075）

藥物濫用是世界各地衛生健康系統中面臨的一個重大問題[1]，長期濫用成癮物質會導致大腦結構和功能的異常，損害認知功能，難以停用并出現戒斷癥狀?？煽ㄒ蜃鳛橐环N廣泛濫用且高度上癮的精神興奮劑[2]，除具有成癮傾向外，還會導致嚴重并發癥，如癲癇持續狀態和全身強直陣攣發作等[3]。大劑量的可卡因可造成成年人猝死，如西班牙的一篇研究報道指出，3.1%的猝死與可卡因使用相關[4]，這可能歸因于腦出血和心律失常[5-6]。在青春期接觸可卡因可能會導致情緒障礙，甚至會持續到成年[7]?？煽ㄒ虺砂a是一種慢性復發性的疾病，會造成嚴重的經濟和社會問題。

目前，世界各地沒有官方機構批準任何治療可卡因成癮的藥物，更沒有一種特定的治療方式能夠保護可卡因引起的神經損害或死亡。針灸作為中醫傳統療法之一，使用超過2500 年，因其能治療疾病且副作用少，逐步在世界普及，并成為補充和替代治療方式。1996 年，世界衛生組織將針灸作為藥物濫用的有效手段[8]。1997 年，美國國立衛生研究院的一項共識聲明，針灸可以治療某些疾病，其中包括藥物濫用[9]。目前，美國已有超過700家醫療機構使用針灸輔助治療藥物成癮[10]。

可卡因的獎賞效應是由中皮質邊緣多巴胺系統介導的，該系統包括腹側被蓋區（Ventral tegmental area，VTA）、伏隔核（Nucleus accumbens，NAc）、前額葉皮層（Prefrontal cortex，PFC）和杏仁核[11]等。目前研究表明，針刺可以通過其調控相關腦區或通路，以防止藥物復吸、改善并發癥、調節情緒和預防死亡等。然而，由于針刺時電針參數、穴位、深度、治療時機和針刺時間不同，導致得出的結果存在差異。因此，本文通過檢索國內外針刺治療可卡因成癮的機制研究，分析針刺中的刺激方式存在的問題，以規范實驗研究。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索范圍：中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺（Wanfang）、維普中文科技期刊全文數據庫（VIP），以及PubMed和Web of Science。檢索時間為自建庫至2022年10月30日。在以上數據庫中進行交叉檢索，中文檢索式為：（“針刺”OR“針灸”OR“電針”OR“體針”OR“溫針灸”）AND（“可卡因”OR“可卡因成癮”OR“可卡因濫用”OR“可卡因戒斷”OR“可卡因復吸”），英文檢索式為：（“acupuncture” [MeSH MajOR Topic] OR “acupuncture therapy” [Title/Abstract] OR“acupoints” [Title/Abstract] OR “needle therapy” [Title/Abstract] OR “acupuncture points” [Title/Abstract] OR“body acupuncture” [Title/Abstract] OR “manual acupuncture” [Title/Abstract] OR “electroacupuncture”[Title/Abstract] OR “electro-acupuncture” [Title/Abstract]OR “warm needling” [Title/Abstract]）AND （Cocaine[Title/Abstract] OR “cocaine-related disorders” [Title/Abstract] OR “cocaine addiction” [Title/Abstract] OR“cocaine abuse” [Title/Abstract] OR “cocaine withdrawal”[Title/Abstract] OR “cocaine relapse” [Title/Abstract]）。

1.2 文獻篩選標準及方法

納入標準：研究內容為針刺治療可卡因的相關機制研究，干預方式為體針療法，針刺方式不限，包括手針、電針、溫針灸等；文獻類型為動物實驗，包括正式發表的期刊論文、會議論文、學位論文。

排除標準：臨床研究、經驗介紹、綜述、個案報道及文獻研究；重復發表、信息不全的文獻。

篩選方法：由兩位評審員對文章題目和摘要進行初篩，符合納入標準的文獻進行全文下載并閱讀。存疑的文獻經過小組討論決定是否納入，仍有爭議則請第三位評審員仲裁。

1.3 數據結果

通過對數據庫檢索，初篩中文文獻共34 篇，其中知網16 篇，萬方14 篇，維普4 篇，經篩選后最終納入0 篇；PubMed 初篩英文文獻69 篇，WOS 初篩英文文獻52 篇，經數據檢查、去重后，最終納入英文文獻10 篇（見表1）。

表1 納入文獻匯總

2 針刺刺激方式

在針刺治療可卡因成癮的機制研究中，刺激方式存在諸多問題，包括針刺方式、電針儀設備型號及刺激參數、針刺深度和穴位選擇等。

2.1 手針與電針

目前，針刺治療可卡因成癮的機制研究，主要包括電針和手針。電針是在針刺得氣的基礎上，通過毫針在腧穴上接通適宜的電流以刺激穴位，防治疾病的一種療法。在臨床上，電針的鎮痛效果優于手針，但針刺補瀉手法以及古典針法的應用是電針不可替代的，有研究表示，電針和手針這兩種模式的刺激強度和潛在機制可能存在不同[12]。與電針對比，手針刺激的控制受許多變化的影響，包括刺激頻率及強度，導致醫生出現低重復性和高個體差異[13]，所以在可卡因成癮機制研究中，大部分以電針為主。Nguyen 等[14]研究指出，電針合谷和曲池可以逆轉小鼠的條件位置偏愛實驗（Conditioned place preference，CPP），但手針無影響；而有研究發現，手針大鼠雙側神門，行針2 s，留針1 min，能防止大鼠對可卡因的復吸行為[12]。

2.2 電針設備及參數

在針灸治療疾病的基礎研究中，電針刺激參數不同，其效應不同，如馬秋富團隊研究指出，足三里采用高強度電針刺激可以驅動小鼠的迷走神經-腎上腺抗炎軸，而低強度的刺激不能激活該通路[15]。電針作為主要干預手段，電針儀必不可少，但在電針治療可卡因成癮機制方面，就出現多款電針儀，這可能導致其可用參數不同。Hou 等[16]采用韓氏LH800 電針儀，研究電針抑制可卡因誘導的大鼠CPP 的機制，其結果表明，100 Hz電針能夠通過伏隔核的κ-阿片受體抑制可卡因誘導的CPP，刺激波寬采用0.1 ms，刺激強度每10 min 增加1 mA，從1 mA 到3 mA；而Chen 等[17]采用300 刺激器，刺激強度為1 mA，脈寬150 s，對比了2 Hz、50 Hz 和100 Hz 電針對可卡因引起的癲癇及死亡率的影響，發現50 Hz 能有效改善癲癇，2 Hz 和50 Hz 能降低其死亡率；Ahn 等[18]使用實驗室自主開發的機械針灸儀，以模擬人工針灸刺激產生的振動，該設備由一個控制單元和一個振動器組成，只需配合一根針灸針和單穴即可，其組件包括加速度計、數據采集卡和虛擬儀器軟件程序等，主要用來分析振動強度和頻率（見表2）。

2.3 針刺深度及定位

針刺深度與臨床療效具有相關性。在古代針刺中，有半刺、毛刺和浮刺等淺刺之法，刺激部位主要在皮膚或者皮下，同樣也有用于治療脈、筋、肉、骨病等相應刺法；在現代研究中，針刺足三里治療胃痛時，常規針刺深度有效，而過深卻療效不佳[20]。在治療可卡因機制研究中發現，針刺神門穴，在距離針尖1 mm 或3 mm 的地方固定一個橡膠套圈再針刺，無論淺刺激（1 mm）還是深刺激（3 mm），都對可卡因誘導的興奮運動有抑制作用[21]，但針刺越深，其效果越顯著[22]。在針刺操作中，Chen 等[17]在研究電針對可卡因誘發的小鼠癲癇發作和死亡率的影響中，針刺百會和大椎后，采用X線定位，以觀察進針部位是否準確。

2.4 穴位選擇

在針灸治療藥物成癮戒斷綜合征的文獻研究中發現，使用頻次最多的穴位是足三里、內關、三陰交、百會、腎俞和神門，主要分布在胃經、心包經和脾經[23-24]。Hou 等[16]采用足三里、三陰交兩穴，100 Hz 電針能夠通過伏隔核的κ-阿片受體抑制可卡因誘導的大鼠條件性位置偏愛，但是有研究發現全身注射可卡因可增加小鼠的運動活動和超聲波發聲，通過電針刺激神門可使其減弱，但針刺足三里和陽溪均未見變化[18]，同樣有研究表明，電針神門可能通過激活腹側被蓋區（Ventral tegmental area，VTA）中的GABA 神經元來調節多巴胺神經元，從而減弱可卡因復吸行為，而電針內關和陽溪不能調控此通路[22]。所以在機制研究中，足三里和內關作為陰性對照穴位，并不能治療可卡因成癮（見表3）。

表3 各實驗中穴位選擇及針刺深度

2.5 治療時間

在臨床中，針灸治療疾病的主要起效因素還跟針刺時間、治療時長及周期密切相關。針灸學對于施術時機十分講究，最具特色的時辰針灸療法以子午流注針法、靈龜八法等為代表?，F代研究也證實，針刺時機與針刺效應相互影響，留針時間的確定應與最佳誘導期相同，針刺間隔時間應該考慮針灸的半衰期及消退期，針刺療程對疾病的預后有重要意義[25]。在治療周圍性面癱發現，針灸急性期介入治療面癱的療效優于非急性期介入，可促進疾病的痊愈和縮短療程，減少后遺癥的發生[26]；張麗麗等[27]在研究中發現，不同留針時間下膽囊均產生規律的舒張-收縮運動，形成不同幅度的壓力梯度，留針40 min 所形成的壓力梯度較不留針大。在針灸治療可卡因成癮機制的研究中發現，針刺時機各不相同，包括麻醉狀態下電針、注射納洛酮后電針、注射可卡因立刻電針治療等；單次治療時間也有較大差異，15 s到30 min不等；治療次數也有單次和多次的區別（見表4）。

表4 各實驗針刺時間與療程

3 討論

綜上所述，在針灸治療可卡因成癮的機制研究中，各實驗中的電針型號、刺激參數、針刺穴位及深度、治療時機及治療時長等各不相同，沒有統一的標準，對于刺激的量效關系、穴位特異性等缺乏說服力，這可能導致研究結果存在差異，現對上述問題逐一分析并討論。

3.1 電針刺激方式的分析

針刺效應受電針、頻率、波寬及刺激強度等影響。電針與手針的神經調節機制不同，電針更容易激活島葉、中央前回、小腦、額上回、殼核及尾狀核[28-29]，這與針灸調控可卡因的腦區有相同之處；并且在臨床研究[30-31]中，多數研究認為電針治療腦部疾病效果優于手針。目前對于電針頻率的研究，已經證實2 Hz 電針主要激活腦和脊髓中的腦啡肽和腦內的β-內啡肽，100 Hz電針主要激活脊髓強啡肽[32]。然而在針刺治療酒精依賴的研究證明，采用85 Hz 電針神門，能激活從弓狀核到伏隔核的β-內啡肽，兩種似乎不一致，這可能跟電針儀、穴位或者疾病機制不一樣有關。然而，對于電針波寬研究似乎很少，有研究認為25 ms 的波寬刺激可使肢體獲得較好的康復效果，而改善神經損傷的波寬在10-300 ms 范圍內[33]。在臨床上，電流強度往往根據患者的耐受強度、舒適感、酸麻脹痛等主觀感覺來調整；在動物實驗中，電流強度也常根據動物肢體反應來加減，所以很少有研究對刺激強度做出明確規定。

3.2 穴位的分析

穴位的選擇與療效直接相關。臨床中針灸常用于治療成癮的穴位中，足三里使用頻次最高，但在針灸治療可卡因機制研究中卻顯示足三里沒有作用。在研究中發現，針刺足三里穴可以減輕患者對海洛因藥物的渴望，海洛因暴露主要引起額葉和胼胝體回等腦區顯著激活，與可卡因誘導的腦區不同，所以針刺足三里導致其效果不同[34]。有研究證明，電針足三里能改善嗎啡依賴大鼠戒斷癥狀和條件性位置偏愛，這可能與其能調控中腦邊緣多巴胺系統有關[35-36]。嗎啡是μ型阿片受體激動劑，可激動腦室導水管周圍灰質、丘腦下部等部位的μ受體而產生作用，與可卡因藥理學作用不同，可能是導致差異的主要原因。在可卡因的機制研究中，多個實驗都只選取神門穴，其有效性得到證實。

3.3 針刺時間的分析

針刺時間也是影響療效的關鍵因素。在研究針灸治療腦卒中發現[37]，不同針刺時間均能夠有效改善患者下肢痙攣的臨床癥狀，但30 min 留針療效最好。在針刺治療藥物成癮的機制研究中，大部分針刺時間都在20-30 min，這與臨床相符合。但是在針灸治療可卡因機制中，針刺神門20 s能引起有效反應，可能是該穴位即刻效應比較強。有研究為了觀察針刺的即刻效應，在針刺后立刻次進行fNIRS檢測，發現針刺能通過特定穴位，調節大腦皮層，改善腦區功能以治療失眠[38]。說明針刺即刻效應是存在的，但具體多久起效并沒有得到廣泛證實。在針刺治療可卡因的實驗中發現，有研究在麻醉下進行電針，可能是由于異氟醚對體感反應的抑制作用，導致手針刺激效果下降，但電針依然有效果。之前也有研究顯示，在麻醉狀態下電針仍然具有保護腦組織的作用，尤其表現在調節腦部能量代謝方面[39]。以上表明，麻醉下電針可能治療可卡因成癮。

基于以上討論，為了規范針灸實驗的干預方式，在針刺治療可卡因成癮機制的研究中，筆者提出以下建議：①針刺以電針為主，刺激方式應尋求最佳參數并固定，包括頻率、波寬、強度及深度等；②穴位的選擇以臨床為基礎，與實驗研究相互補充，前期研究可以多穴位混合模型，但最終目的要研究單穴的作用機制，這樣才能闡明穴位特異性；③針刺的治療時機應該根據針刺的即刻效應和遠期效應來設置。