陰道微生態與宮頸HR-HPV感染及宮頸病變關系的研究進展

白雁飛 徐麗娟 宋雅偉

蘭州市第二人民醫院婦產科，甘肅 蘭州 730030

當前，宮頸癌已經成為嚴重危害女性健康的生殖系統惡性腫瘤之一，據統計，全球每年死于宮頸癌的患者達到265 000 例，其中我國每年死于宮頸癌的患者約占全球病死病例的1/10[1]。研究證實，高危型人乳頭瘤病毒（high-risk human papillomavirus，HRHPV）的持續感染是導致宮頸上皮內瘤變（cervical intraepithelial neoplasias，CIN）和宮頸癌發生發展的關鍵因素[2]。HR-HPV 與宮頸癌密切相關，研究發現，HR-HPV 感染主要通過性傳播，其持續感染時間一般不超過6 個月，多數女性依靠陰道微生態系統和宮頸上皮細胞的自我清潔及修復能力可迅速擺脫HR-HPV，然而對于部分仍然無法擺脫體內HRHPV 感染的女性而言，HR-HPV 的持續作用將最終導致CIN 和宮頸癌[3-4]。因此維持陰道微生態的平衡與穩定對于臨床預防及干預HR-HPV 感染至關重要。本文綜述陰道微環境與宮頸HR-HPV 感染和宮頸病變之間關系，以期為HR-HPV 感染的臨床干預提供指導。

1 HR-HPV概述

人乳頭瘤病毒（human papillom virous，HPV）是一種可編碼8 種蛋白的雙鏈DNA 病毒，其中6 種蛋白位于早期識別區，分別為E1、E2、E4、E5、E6、E7，2 種位于晚期識別區，分別為L1 和L2。其主要功能為參與病毒DNA 復制及轉錄、病毒逃逸、誘導細胞轉化等，其中E6 和E7 蛋白是維持HPV 陽性癌細胞惡性表型的關鍵因素，HPV 陽性癌細胞的生長依賴于持續的E6/E7 表達，HR-HPV E6/E7 基因的過表達是CIN 和宮頸癌的關鍵致病因素[5-6]。HPV 有200 多種亞型，根據與宮頸癌發病密切性分為HR-HPV與低危型HPV，尤以HR-HPV 中的16、18 型與宮頸癌的發生發展密切相關[7]。

2 陰道微生態

陰道由微生態環境、解剖結構、免疫及內分泌系統組成。乳酸桿菌、陰道內環境pH 值、雌激素、陰道黏膜免疫系統等是影響陰道微生態穩定的重要因素[8]。正常情況下，女性陰道中的主要菌群有乳桿菌、大腸埃希菌、加德納菌，假絲酵母菌、支原體、普雷沃菌、消化球菌等。其中乳酸桿菌是育齡婦女陰道內存在的主要菌群，主要作用為分解乳酸，維持陰道內環境的酸性狀態，從而抵御致病菌的侵襲，保持陰道微生態的平衡[9]。此外，乳酸桿菌在陰道微環境中產生過氧化氫和細菌素等其他物質，以抑制潛在病原體的生長[10]。當各種內源性以及外源性致病因素侵襲陰道時，陰道菌群與人體內外環境及宿主之間相互協調、相互依存的微生態系統遭到破壞，增加了HR-HPV 的感染率，由此引發一系列陰道炎癥，甚至累及子宮頸，引起CIN 及宮頸癌。因此，維持陰道內菌群之間的動態平衡是預防HR-HPV 的基礎，而乳酸菌作為陰道中的優勢菌群，其作用至關重要。

正常健康女性的陰道微生物特點為種類少，以一種或少量幾種乳桿菌為主要菌群。Ravel 等[11]將健康育齡婦女的陰道菌群以社區狀態（community state type，CST）分為CST Ⅰ型、CST Ⅱ型、CST Ⅲ型、CST Ⅳ型和CST Ⅴ型，分別以彎曲乳桿菌、加西亞乳桿菌、惰性乳桿菌、厭氧菌以及Lactobacillus janus為主要細菌，其中三種菌群都以乳桿菌為主，由此確定了乳桿菌數量在陰道各菌群中所處的絕對優勢地位。

影響陰道微生態構成的主要因素包括：①種族。不同地區不同膚色的人其乳桿菌數量存在差異。研究發現[5]，美國歐洲裔女性陰道乳桿菌數量多于非洲裔女性，而后者陰道菌群的多樣性多于前者。②激素水平。不同時期女性的各種激素水平存在差異，在月經期間性激素水平下降，經血與陰道的相互作用中和了陰道的酸性環境，陰道內pH 值升高，乳桿菌分泌的乳酸失去了保護性抗菌作用，此時生殖系統處于脆弱狀態，同時陰道內厭氧微生物數量，來自受損血細胞的含鐵血紅素中的鐵很容易成為鏈球菌和加德納菌的主要營養來源，導致陰道內PH 值和微生物多樣性進一步增加，陰道內環境平衡遭到破壞[12-13]。絕經期婦女的雌激素顯著減少，厭氧菌和陰道致病菌增加，乳桿菌減少[14-15]。③避孕藥。研究發現，口服避孕藥可顯著降低細菌性陰道炎（bacterial vaginosis，BV）的感染率。④吸煙?？芍玛幍乐芯砬闂U菌數量下降，菌群多樣性減少。⑤陰道沖洗。在月經期過后進行陰道沖洗可顯著增高HPV 及BV 的感染率。

3 陰道微生態與宮頸HR-HPV感染及宮頸病變的關系

近年來，多項臨床試驗研究證實，陰道微生態失衡可增加HR-HPV 感染率。

3.1 BV

BV 也稱為非特異性陰道炎和陰道加德納菌陰道炎，是育齡婦女常見的陰道生態失調，也是導致陰道分泌物異常的最常見原因。BV 以厭氧菌或兼性厭氧菌的過度生長和乳桿菌水平的降低為主要特征，以陰道惡臭，陰道pH 值升高和陰道瘙癢為臨床表現[16]。BV 可導致陰道微生態失衡，增加HR-HPV感染率，促進HR-HPV 排出，由此HR-HPV 的性傳播風險升高。

Lv 等[17]從826 例成年女性患者中篩選出HR-HPV陽性者254 例、HR-HPV 陰性患者572 例，通過革蘭染色檢測出HR-HPV 陽性組BV 占20.5%，顯著高于HR-HPV 陰性組的7.0%，由此表明BV 是HR-HPV感染的危險因素。Wei 等[18]采用16SrRNA 基因測序技術對30 例HR-HPV 陽性患者的13 種類型HR-HPV的DNA 進行檢測，結果發現，與HR-HPV 陰性患者相比，HR-HPV 陽性患者乳桿菌豐度下降，BV 相關細菌，如加德納菌、普雷沃氏菌、松弛菌、放線菌、嗜肽、厭氧球菌、消化鏈球菌、鏈球菌、解脲支原體等更為豐富，表明BV 與HR-HPV 感染關系密切。

3.2 外陰陰道假絲酵母?。╲ulvovaginal candidiasis，VVC）

VVC 是婦科常見病，主要由雌激素化的陰道和前庭感染，可擴散到小陰唇、大陰唇以及肛周和肛周區域之外，據統計，70%～75%的女性在其一生中至少患過一次VVC[19]。VVC 可由多種因素促進或誘發，包括宿主因素、局部防御機制、過敏、基因多態性等，其陰道微生物特征主要為酵母菌的過度繁殖和念珠菌屬的定植[20]。HR-HPV 為HPV 的一種類型，HPV 感染率的增加亦可增加HR-HPV 的感染率。

研究發現，陰道微生態正?；颊逪PV 清除率高于VVC 患者。Wang 等[21]研究發現，患有VVC 的女性與陰道微生態正常的女性感染HPV 的概率無明顯差異，另外，VVC 女性患者的陰道pH<4.5，陰道微生物抵抗力及免疫細胞反應力增強，HPV 不易對宮頸造成持續感染，因此VVC 可能降低宮頸HPV感染率。

3.3 滴蟲性陰道炎（trichomonal vaginitis，TV）

TV 是一種由陰道絳蟲引起的非病毒性傳染病，主要臨床癥狀為陰道分泌物呈黃綠色并伴有惡臭，排尿困難、瘙癢、紅斑、外陰刺激和盆腔疼痛[22]。其發病機理是細胞毒性物質和半胱氨酸酶破壞了陰道上皮細胞和基底膜，導致陰道出現炎癥反應。研究發現[6]，與正常人相比，TV 患者感染HPV 的風險更大，這可能與TV 患者乳酸分泌量減少，從而引起陰道微生態失衡、炎癥因子分泌增多及宮頸局部免疫力降低有關。Belfort 等[23]研究發現，TV 與HRHPV 的感染相關，TV 陽性的患者其HR-HPV 的感染風險高于TV 陰性者。Wang 等[21]研究證實，TV通過破壞陰道微生態平衡來影響陰道免疫清除HPV感染的能力。然而Li 等[24]研究發現，HPV 可防止陰道絳蟲感染，其機制可能為HPV 感染后，機體免疫應答激活，各種免疫細胞及因子發揮防御功能從而使身體局部免疫，不易受到TV 的影響。以上研究表明，TV 可增加宮頸HPV 和HR-HPV 的感染率，而HPV 可降低TV 風險，但具體的調節機制尚未明確。

3.4 CIN及宮頸癌

CIN 及宮頸癌是兩種惡性宮頸病變，宮頸HR-HPV的持續感染是其主要原因，而陰道微生態失衡被認為是一種潛在的危險因素。

趙海麗等[25]研究顯示CIN 患者免疫T 細胞數量低于宮頸炎患者，而陰道微生物多樣性及HR-HPV 占比均高于宮頸炎患者，表明CIN 患者的宮頸局部免疫出現異常，而HR-HPV 感染則加重了免疫紊亂，在陰道微生態失衡、免疫紊亂、HR-HPV 的三重作用下，促進了CIN 的發生發展。祁青玲等[26]采用Pearson 法檢測50 例原發性宮頸癌患者陰道微生態失調率與HR-HPV 及宮頸癌相關增殖基因（Prdx4、Nek2、Fhit、BLCAP）的信使核糖核酸表達情況，結果發現，宮頸癌患者陰道微生態失調率與HR-HPV呈正相關，與促癌基因（Prdx4、Nek2）的表達呈正相關，與抑癌基因（Fhit、BLCAP）的表達呈負相關，表明陰道微生態失衡與HR-HPV 感染及宮頸癌密切相關。鱗狀上皮內病變（squamous intraepithelial lesions，SIT）主要分為低級別鱗狀上皮內病變（lowgrade squamous intraepithelial lesions，LSIT）和高級別鱗狀上皮內病變（high-grade squamous intraepithelial lesions，HSIT），大部分HSIT 患者會進一步發展為宮頸浸潤癌。王秀芳等[27]發現HSIT 患者陰道分泌物pH 值升高，過氧化氫和乳桿菌陽性率降低，HR-HPV升高，表明陰道微生態失衡可增加HR-HPV感染率，可能導致SIT 進一步發展成為HSIT，從而進一步發展成宮頸癌。

綜上所述，陰道微生態與HR-HPV 及宮頸病變密切相關，陰道微生態失衡可增加HR-HPV 陽性風險，是導致宮頸病變的重要原因。對于陰道微生態紊亂的患者，應盡早重建陰道微生態平衡，提高宮頸局部免疫力，這對CIN 和宮頸癌的預防具有重要意義。