慢性阻塞性肺疾病支氣管鏡介入治療研究進展

褚夢迪，王國安，姜靜波，吳宏成

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmoriary disease，COPD）是一種異質性肺部疾病，其特征是由異常的支氣管病變（支氣管炎、細支氣管炎）和/或肺泡（肺氣腫）病變引起的慢性呼吸系統癥狀（呼吸困難、咳嗽、咳痰和/或急性加重），導致持續的、通常是進行性的氣流受限[1]。COPD 現在是全世界三大死因之一，其中90%的死亡發生在低收入和中等收入國家[2]，是一項重大的公共衛生挑戰。即使接受最佳的藥物治療（抗膽堿能藥物、2 受體激動劑、長效支氣管擴張劑、吸入性類固醇和黏液溶解劑等），長期氧療緩解癥狀，很多COPD晚期患者的呼吸困難及嚴重的生活質量下降仍然很難改善[3-4]。對于以肺氣腫為主的COPD 患者，肺減容手術（lung volume reduction surgery，LVRS）可能帶來臨床及預后的獲益。LVRS 通過切除過度膨脹的肺組織，減少肺氣腫患者的過度充氣，從而重塑膈肌，改善呼吸力學表現。LVRS 可以改善肺功能參數、運動能力、生活質量和預后，但也帶來顯著的手術相關不良事件和死亡風險[5]?；谝炎C實的LVRS 帶來的獲益，創傷更小的支氣管鏡下肺減容術（bronchoscopic lung volume reduction，BLVR）得以不斷發展。而另一些以慢性支氣管炎為主要表現的COPD 患者，其特征是氣道炎癥、黏液高分泌，肺減容不能帶來類似的獲益。于是針對神經支配、支氣管杯狀細胞及腺體的介入治療方法也在不斷被探索。

1 BLVR

NETT 研究比較了嚴重肺氣腫患者行LVRS 與標準藥物治療的效果差異，在非均質性上葉病變為主和低運動耐力患者的亞組分析中，LVRS 確實降低了死亡率和改善了癥狀[圣喬治呼吸問卷（SGRQ）][6]。LVRS 帶來的功能獲益較小，致病率和死亡率卻較高，因此還不能廣泛運用，但LVRS 為推進BLVR 的研究提供了基礎依據。相較于外科LVRS，運用支氣管鏡單向閥（EBV）進行BLVR 有一定的優勢。EBV在均質性疾病患者中也證明了其有效性和安全性，從而為無法進行LVRS 的持續性癥狀患者增加了介入治療的新選擇[7]。

目前，多種BLVR技術可用或正在研究中，包括EBV、肺減容線圈（LVRC）、經支氣管鏡熱蒸汽消融術（BTVA）及密封劑或生物膠肺減容等。2024 年COPD 全球倡議指南（GOLD2024）建議：對于非均質性或均質性肺氣腫和嚴重過度通氣患者，在最佳藥物治療效果不佳的情況下，可考慮外科LVRS或BLVR，如EBV、LVRC、BTVA[8]。準確選擇適合BLVR 的患者是增加其療效和減少不良反應的關鍵。通常，BLVR僅適用于有嚴重癥狀負擔的患者，通過經驗證的問卷進行評估，如修訂的醫學研究委員會（mMRC≥2）或COPD評估測試（CAT評分≥10），伴有運動受限表現[6 min 步行測試距離（6MWT）100 ～450 m][9]。

1.1 EBV EBV是目前最成熟的BLVR，具有強大的證據基礎，也是FDA 批準的唯一用于BLVR 的裝置。EBV作為單向閥放置于靶肺葉中，在呼氣時允許空氣從靶肺葉中逸出，但在吸氣時阻止空氣進入。EBV 通過減少殘氣量和增加膈肌移動來實現肺容積縮小，引起肺不張，得以改善肺功能，提高運動耐力和改善生活質量[10]。FDA 批準的兩種EBV 是Zephyr?和The SpirationValveSystem?，分別是鴨嘴形和傘形單向閥。

Zephyr?EBV 是由自膨脹的鎳鈦合金框架加上硅酮膜的支撐組成，通過鴨嘴形的單向出口引起靶肺葉的不張，有多種尺寸可供選擇。Zephyr 瓣膜支架通過軟質支氣管鏡安裝，需配備專用導管，用于測定支氣管直徑和長度[11]。Zephyr 瓣膜支架的遠端位于支氣管隆脊上，防止移位脫出。

The Spiration Valve System?由鎳鈦合金支撐骨架覆蓋聚氨酯聚合物膜組成。在支氣管鏡下通過專用導管安裝到支氣管，鎳鈦合金骨架起穩定錨的作用，瓣膜呈傘形展開。這種結構最大限度地減少了裝置與周圍支氣管組織的接觸，并有助于呼氣時遠端氣流和黏液的排出，可使用專用的球囊導管測量靶支氣管，以選擇合適的瓣膜尺寸[10]。

VENT 試驗顯示使用上述兩種EBV 患者的第1 秒用力呼氣量（FEV1）、6MWT、SGRQ評分在統計學上有顯著改善，但在臨床表現上沒有顯著改善。事后分析發現非均質性肺氣腫（定義為靶肺葉與同側肺葉之間肺氣腫損害評分QCT的差異大于15%）、無側枝通氣和葉間裂完整是治療效果的強預測因子[12]。隨后的IMPACT、TRANSFORM、STELVIO 和BeLieVer-HiFi研究專門設計招募無側枝通氣的非均質性肺氣腫患者。這些研究顯示肺功能和運動能力有不同程度的改善[7，13-15]。IMPACT 和TRANSFORM 研究分別進行了12 和24 個月的隨訪，患者在肺功能、生活質量、運動能力顯示出持久的提升[16-17]。LIBERATE和EMPROVE試驗分別使用Zephyr?EBV和Spiration ValveSystem?驗證了FEV1、6MWT和SGRQ的改善，是FDA 批準EBV 治療BLVR 的關鍵試驗[10，18]。近期一項Meta 分析顯示，與持續至少6 個月的標準治療相比，無側支通氣的非均質性肺氣腫患者進行EBV治療后的FEV1、6MWT和SGRQ在統計學上有顯著改善[19]。

EBV 放置相關不良事件在治療后初期最為常見，如氣胸、COPD 加重、肺炎及呼吸衰竭等。有研究顯示治療組患者出現呼吸系統并發癥的概率為31%～35%，而安慰劑組只有5%～12%[10，18]。氣胸是最嚴重的不良事件，最常發生在同側肺葉。因為未治療肺葉的異常擴張以補償靶肺葉體積縮小，而導致肺容積的重新分配，引起臟層胸膜破裂。大多數報道的氣胸發生在EBV 植入后72 h，但氣胸風險可持續45 d。因此，建議術后住院3 d 進行監測，并采取必要的保護性治療措施，比如盡量減少氣道壓力，用鎮咳藥減少咳嗽，盡量減少可導致胸內壓力增加的活動等[20]。EBV 晚期并發癥可能導致瓣膜功能喪失，如瓣膜移位、黏液阻塞或肉芽形成等[21]。

1.2 LVRC LVRC由記憶鎳鈦合金構成，其特殊設計可壓縮肺氣腫性肺實質，以恢復肺氣腫區域的組織張力，從而減少氣體潴留并提高彈性回復[22]。此外，線圈可以減少目標段的氣流，使氣流重新分布到肺的非阻塞性區域。線圈是非阻塞性裝置，因此對有葉間側支通氣的患者也有效。

RESET、RENEW 和REVOLENS隨機對照試驗研究了線圈與常規方法治療嚴重肺氣腫的效果差異，研究均發現在不同的隨訪時間內，6MWT改善顯著，FEV1 和SGRQ 也有較小的改善[23-24]。但在非均質性和均質性肺氣腫之間結果沒有明顯差異。在上述試驗中，線圈組的并發癥發生率高于常規治療組，最常見的并發癥是COPD 加重、肺炎和氣胸。RENEW 試驗中，線圈組主要并發癥發生率為34.8%，而常規治療組為19.1%。LVRC 相對于EBV 的優勢在于其適用于葉間側支通氣患者，而且對非均質性和均質性肺氣腫均有效。LVRC 是GOLD2024 指南推薦的COPD潛在治療方法，但臨床適用性、并發癥和缺乏長期臨床數據限制了其目前的應用，有待進一步研究。

1.3 BTVA BTVA 也是一項非阻塞性的BLVR 技術，通過注入熱蒸氣至目標肺段，以引起局部炎癥（包括局部瘢痕、纖維化），并最終引起肺容積的減少。由于術后的局部炎癥反應，BTVA 不推薦用于已知-1-抗胰蛋白酶缺乏、哮喘、慢性支氣管炎或支氣管擴張患者，而有心血管或肺血管疾病的患者也應仔細評估[25]。術前完善胸部HRCT 進行肺密度測量，根據靶肺的體積和密度通過專有軟件計算蒸汽的治療劑量。

早期的多中心研究涉及44 例上肺葉病變為主的肺氣腫患者，結果顯示BTVA改善了肺功能（FEV1提高17%）和生活質量（SGRQ降低14 分）[26]。STEPUP 研究是首個BTVA 對比常規治療策略的隨機對照研究，與常規治療組相比，BTVA 組的FEV1 增加了14%，SGRQ 降低了9%，但6 個月時兩組6MWT或殘氣量（RV）沒有顯著差異。在事后分析中，這些結果不受葉間裂隙完整性或側支通氣存在與否的影響[27]。治療組的并發癥發生率更高，包括COPD 加重（24%4%）和肺炎（18%8%）。但是BTVA 引發的局部炎癥反應和術后30 d內的呼吸道癥狀表現是更好的長期預后的積極預測因素[28]。與EBV 和LVRC相比，氣胸的發生風險較低（2%～3%）。BTVA是一項沒有植入物的肺減容術，該過程是不可逆的，目前研究數據仍較少。這種治療應該只在臨床試驗中考慮用于上肺葉病變為主的非均質性肺氣腫患者（有或無側支通氣）。

1.4 密封劑或生物膠肺減容 其病理基礎是通過支氣管注入特殊材質引起炎癥反應，導致肺實質重塑，纖維化形成和攣縮，以達到縮小肺容積的目的。已有多種材質被研究，包括密封劑、粘合劑和自體血液等[29]。AeriSeal?密封劑產品的相關研究較多，其需要通過導管在支氣管鏡下注入目標氣道。在非隨機試驗中顯示有價值的結果后，開始了一項隨機對照試驗（ASPIRE）。但在隨機化僅95 例患者后，由于非監管原因而提前終止[30-31]。Bakeer 等[32]在15 例嚴重非質性肺氣腫患者中使用了自體血液和纖維蛋白膠，該初步研究顯示了良好的安全性，與基線數據相比，兩組患者術后12 個月的6MWT、SGRQ、肺功能和影像學肺容積縮小均有顯著改善。密封劑或生物膠肺減容術操作非常簡便，成本較低，但推廣運用前需要進一步的隨機對照試驗來驗證其有效性和安全性。1.5 氣道旁路支架（ABS） ABS 是以旁路通氣原理為基礎的BLVR。經射頻消融在靶肺葉和鄰近大氣道間建立一個非解剖通路，并置入藥物（硅酮和紫杉醇）洗脫支架，以促進靶肺組織的排氣，靶肺萎陷從而實現肺減容。EASE 是多中心、隨機雙盲對照的臨床研究，納入315 例重度肺氣腫患者。結果表明實驗組術后第l 天患者的肺功能（RV、RV/TLC 和FEV1）明顯改善，但第3、6、12 個月的肺功能、癥狀評分及SGRQ 評分無明顯差異。而治療組的并發癥發生率較高（主要是COPD 加重和感染）[33]。氣道旁路支架目前不是肺減容的推薦治療方法，在考慮臨床應用前需要更進一步的研究。

2 針對黏液高分泌和氣道炎癥的介入治療

大多數支氣管鏡治療COPD的目標是減少肺容積，但也有一部分患者主要表現為慢性支氣管炎表型，其特征是氣道炎癥、黏液高分泌，從而導致排痰性咳嗽和呼吸困難。慢性支氣管炎表型的大量黏液，產自于支氣管的杯狀細胞。因而也可針對黏液高分泌行支氣管介入治療。

2.1 靶向肺去神經支配術（TLD） TLD 旨在通過破壞肺支氣管周圍迷走神經支配來減弱副交感神經活躍度，以減少支氣管收縮和黏液過度分泌。射頻能量通過雙冷卻導管輸送，以便在主支氣管周圍產生窄帶消融，同時最大限度減少對氣道內表面的影響。由于熱損傷，目標神經纖維與其近端節段斷開，隨后的沃勒變性使遠端纖維沿著小氣道降解到外周神經末梢，并終止乙酰膽堿的釋放[34]。

TLD 的早期研究證明了其安全性和可行性。呼吸道疾?。ǚ窝谆駽OPD 加重）和胃腸道疾?。ㄎ概趴展δ苁軗p或胃炎）是最常見的不良事件[35]。AIRFLOW-2 試驗是一項多中心隨機對照試驗，TLD 組呼吸道不良事件（如AECOPD、支氣管炎加重、呼吸困難、喘息、肺炎、其他呼吸道感染或需要治療干預的呼吸衰竭）數量較少，但兩組之間呼吸道事件的總體發生率相似，TLD 組有胃腸道不良事件增加的趨勢。AIRFLOW-2 的兩年隨訪顯示，TLD 組首次COPD 加重的發生時間較晚，但肺功能或SGRQ 評分無顯著差異[36]。多中心假支氣管鏡對照試驗（AIRFLOW-3）正在開展，探究TLD聯合最佳藥物治療對比單純最佳藥物治療對于減少中度或重度COPD加重的療效差異[37]。TLD 在作為推薦治療選擇之前，還需要更多的臨床試驗來驗證。

2.2 支氣管流變成形術 RheOx 支氣管流變成形術是一種治療慢性支氣管炎的新方法。RheOx 導管向氣道上皮和黏膜下組織層釋放脈沖高頻電能，破壞異常的杯狀細胞和腺體，并促進它們被更健康的組織替代。由于該治療使用的是單極電極，對于那些有植入式心臟裝置的患者是禁忌，也限制了其在心血管疾病高發病率人群中的應用。

一項聯合多中心單臂臨床試驗首次研究了30例慢性支氣管炎患者的治療效果[38]。治療分兩側肺單獨進行，平均每個肺（43±21）次激發，中位住院時間為1 d（范圍0 ～4 d）。手術相關的嚴重不良事件6個月內報告了4例（肺炎1例，黏膜瘢痕1例，COPD加重2 例），隨訪6 ～12 個月無1 例不良事件。治療后3、6 和12 個月，CAT 和SGRQ 評分有顯著改善。治療3 個月后，杯狀細胞增生平均評分相對降低39%，肺功能參數未見變化。目前還需要更多的臨床研究進一步驗證。

2.3 冷凍噴霧（MCS） MCS 是通過支氣管鏡輸送液氮噴霧破壞增生的杯狀細胞和黏膜下腺體，以誘導氣道組織產生無瘢痕愈合反應。RejuvenAir 系統可產生遠程控制的－196 ℃液氮冷凍噴霧。每個支氣管接受基于支氣管大小的標準化液氮量；該系統可產生一個10 mm 的圓形冷凍消融區，深度范圍為0.1 ～0.5 mm。RejuvenAir 研究是一項前瞻性、單臂、非盲臨床試驗，首次探討慢性支氣管炎患者冷凍噴霧治療的安全性和可行性[39]。在這項研究中，沒有發現與設備或手術有關的嚴重不良事件。3 個月后患者的生活質量和咳嗽癥狀均有顯著改善，但12個月后，沒有發現有意義的臨床癥狀改善。

2.4 Karakoca 球囊 用于治療氣道阻塞的Karakoca球囊也在慢性支氣管炎患者的治療中得到應用。該裝置由一個膠質球囊安裝在長的單腔聚乙烯管的遠端組成，覆蓋著聚氨酯/彈性纖維的網狀結構。將球囊插入狹窄的支氣管腔內，反復充氣和放氣，在支氣管黏膜上可施加200 ～250 kPa的壓強，得以機械性地破壞增生的杯狀細胞[40]。

第一次試點可行性研究納入10 例患者，在1 ～3 個月的隨訪期間，沒有患者出現明顯并發癥?；颊叩腇EV1、博格呼吸困難量表和血氧飽和度（SpO2）水平均有所改善，治療后的活組織檢查顯示杯狀細胞和含黏液的杯狀細胞數量減少（但缺少實際數量或統計數據報告）。后來，同樣的作者發表了一個更大的單中心病例研究，納入了188 例COPD患者[41]。據介紹，沒有一例出現術中、圍術期或術后并發癥。臨床結果僅在治療后1 個月進行評價，顯示FEV1、SpO2和6MWT 均有顯著改善?？上У氖?，該技術沒有開展或發表隨訪時間更長的及證據更強的臨床研究。

3 結語

隨著支氣管鏡介入技術的不斷發展，支氣管鏡介入治療在COPD的治療過程中發揮越來越重要的作用。相較外科肺減容術，支氣管鏡下肺減容術微創，操作簡便，能明顯減少手術相關并發癥的發生率及住院時間。其中EBV 技術最為成熟，臨床應用最多，給很多COPD 患者帶來了新希望。而針對于黏液高分泌和氣道炎癥的介入治療相對較新，目前需要更多的臨床研究證實各類新技術的有效性、安全性及可行性。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突