卵圓孔未閉與神經系統發作性疾病的關系

岳艷,劉亞青,王天成

卵圓孔是胎兒時期形成的一個開放性生理通道,位于房間隔的中下部,由原發隔與繼發隔下緣相互粘連、融合形成。胎兒出生后,由于肺循環的建立以及臍帶血循環的終止,左心房壓力升高,卵圓孔逐漸開始閉合。通常情況下,卵圓孔在5～7個月達到解剖性閉合。若大于3歲,卵圓孔仍不閉合則診斷為卵圓孔未閉(PFO)。PFO在成人中的患病率為27%[1],是成人最常見的先天性心臟疾病之一[2]。由于PFO的臨床表現無特異性,容易誤診和漏診,因此早期確診對指導治療和改善預后至關重要。神經系統發作性疾病指具有自限性、發作性、短暫性特點的一組疾病或臨床癥候群,主要包括TIA、偏頭痛、暈厥等。已有文獻[3-6]報道PFO與多種神經系統發作性疾病存在相關性,故本文對神經系統發作性疾病與PFO的聯系及可能的機制進行簡要綜述,供臨床醫師參考。

1 PFO與TIA

TIA是一種短暫性的神經功能障礙,由腦、脊髓或視網膜的局灶性缺血所致,一般不遺留神經功能損害。TIA和缺血性卒中是腦血管疾病中最常見的類型,占比超80%[7]。由于TIA發病后的2～7 d是腦卒中的高風險期,并且與不良預后相關,因此當患者出現TIA時必須高度警惕,全面篩查可能的病因。PFO是TIA的高危因素,可在一定程度上增加TIA的發生率[8],所以對發生TIA的患者進行PFO的篩查是必要的。

1.1 發病機制 研究[9]認為,PFO導致TIA的可能機制包括反常栓塞、心律失常、原位血栓形成。其中,反常栓塞是目前討論最多的機制。PFO的存在使來自右心房或靜脈系統的栓子可以避開肺循環,直接進入動脈循環系統,從而導致TIA。最近從病理學上也證實了這一觀點[10]:1例PFO患者在接受靜脈曲張硬化治療后出現暈厥,頭顱血管造影發現患者大腦中動脈閉塞,介入取栓后行病理學檢查發現,該栓子與患者在靜脈硬化手術中使用的硬化劑一致,這為PFO在反常栓塞中的作用提供了病理學證據。另外,目前僅一些小規模研究對心律失常和原位血栓形成機制進行了討論,尚需更多大型研究進行證實。

1.2 治療 PFO患者預防TIA復發的措施包括藥物治療和封堵治療。(1)藥物治療:可使用抗凝或抗血小板治療,但二者的優劣尚無定論。一項納入PFO合并隱源性卒中或TIA的患者的PICSS研究[11]顯示,抗凝組與抗血小板組的2年腦卒中復發率差異無統計學意義,但抗凝組小出血的風險明顯增加。因此目前一般推薦抗血小板治療作為治療首選,如果患者在抗血小板治療的過程中仍出現卒中復發,可改用華法林進行抗凝治療[12]。(2)封堵治療:幾項大型、多中心的隨機對照研究[13-16]表明,PFO封堵術后患者短暫性心房顫動的風險略有增加,但缺血性神經系統事件的復發率明顯低于藥物治療[17-18]。研究[19-20]發現,經過嚴格的納入、排除標準篩選的TIA患者行PFO封堵術可以有效降低缺血性腦卒中的復發率,并顯示出較好的臨床療效、可靠的安全性和較少的圍術期并發癥。2015年發布的《卵圓孔未閉處理策略中國專家建議》[12]中提出,TIA合并PFO且存在中到大量右向左分流(RLS)可作為PFO封堵治療的適應證。

2 PFO與偏頭痛

偏頭痛是一種神經血管調節功能異常性疾病,以反復發作和搏動性頭痛為特點[21],好發于女性,年患病率為15%[22]。根據2019年全球疾病負擔(GBD2019)調查數據[23]顯示,偏頭痛是人類致殘的第二大原因,是50歲以下女性的首要致殘原因。多項研究[24-26]表明,PFO與偏頭痛存在密切聯系。我國一項系統評價[27]指出,偏頭痛患者PFO發生率是健康對照組的3.19倍,在有先兆的偏頭痛患者中,PFO的患病率更高[28]。

2.1 發病機制 PFO導致偏頭痛的發病機制至今尚未明確,目前有兩種比較被認可的理論假說:(1)血管活性物質假說:血管活性物質如5-羥色胺,是人體導致疼痛的重要物質[29],它的降解需要與肺組織的單胺氧化酶結合。PFO的存在使5-羥色胺可以避開肺毛細血管床的過濾,以較高濃度到達大腦,引起偏頭痛[30]。(2)反常栓塞假說:皮質擴散性抑制是一種發生于神經元和神經膠質細胞的去極化波,被認為是偏頭痛先兆發作的始動機制[31]。該假說認為,來自靜脈系統的微栓子通過PFO直接從右心房到達左心房,進入動脈系統,觸發了皮層擴散性抑制,進而導致先兆偏頭痛[25]。

2.2 治療 雖然大型隨機對照試驗——MIST[32]、PRIMA[33]以及PREMIUM[34]都沒有達到其預先設定的研究主要終點事件,但系統評價結果顯示,PFO封堵術可以顯著減少偏頭痛發作的持續時間和頻率[35-36]。目前也有許多研究[37-40]表明,PFO伴偏頭痛,尤其是先兆偏頭痛、經藥物治療效果不佳、存在中到大量RLS患者,行PFO封堵術后,偏頭痛發作的程度和頻率顯著降低,甚至完全消失?！堵褕A孔未閉處理策略中國專家建議》[12]中提到,PFO合并難治性或慢性偏頭痛、且存在中-重度RLS是PFO封堵術的適應證。

3 PFO與暈厥

暈厥是指一過性的意識喪失,通常持續時間小于1 min,一般不遺留神經功能損傷。反復發作的暈厥有猝死的可能,因此需查明病因,及時進行治療。通過詳細的病史詢問、全面的體格檢查及輔助檢查后,仍有約50%的暈厥患者病因難以明確診斷,稱為不明原因暈厥[41]。研究[42]顯示,不明原因暈厥與PFO有關。2010年國內報道了2例劇烈咳嗽后出現暈厥的PFO患者,研究人員考慮患者劇烈咳嗽后右心房壓力增加,使平時處于關閉狀態的卵圓孔開放,靜脈血通過卵圓孔直接從右心房進入左心房,混合的動靜脈血進入腦循環,造成短暫性腦缺氧,從而導致暈厥[43]。2019年報告了1例以暈厥為首發癥狀的PFO患者[44],該患者因“反復暈厥20 d”就診,行PFO封堵術后未再出現暈厥。2021年郭柱力等[45]報告了1例PFO致反復暈厥的患者,該患者近30年的時間內無明顯誘因反復發作性暈厥,排除導致暈厥的常見疾病后確診PFO,患者行PFO封堵術后無暈厥發生。以上病例報道均提示PFO在不明原因暈厥的發作過程中起重要作用,但具體作用機制尚未明確。

3.1 作用機制 目前認為,PFO患者可能通過以下幾種機制引起暈厥:(1)來自靜脈系統的血管活性物質以及各種微栓子進入顱內動脈系統,使腦動脈發生血管痙攣,導致腦供血一過性的不足;(2)卵圓孔使得動、靜脈血液進行了混合,混合后的血液由于氧含量不足,供應大腦后容易發生短暫性腦缺氧,導致暈厥的發生;(3)心房壓力差的作用下,卵圓孔不斷進行開放,產生原位血栓,栓子脫落以后,導致反常栓塞[44]。

3.2 治療 如上述病例報道[43-45]所示,藥物治療和封堵治療對不明原因暈厥合并PFO的患者均有一定的療效,但二者的優劣尚無定論。最近一項針對111例PFO合并不明原因暈厥患者的回顧性研究[46]發現,經過(31.11±14.30)個月的隨訪,PFO封堵組暈厥復發率(11.0%)比對照組(35.0%)降低了24.0%(P=0.018),該研究認為PFO封堵術可以減少不明原因暈厥的復發。但由于樣本量太小,該結論仍需更多的大型臨床研究數據支持。

4 PFO與頭暈

頭暈是神經系統的一種常見的臨床癥狀,具有發作性的特點[47],影響15%～35%的人群[48],5%的頭暈患者經過全面檢查和評估,仍無法找到病因,稱為不明原因頭暈[49]。少數研究[50-51]認為,頭暈可能與PFO有關。一項對260例PFO患者的資料分析[50]發現,在PFO導致的所有癥狀中,頭暈是最常見的(63%)。前瞻性研究[49]表明,不明原因頭暈組PFO的患病率明顯高于對照組,且具有統計學意義,研究者就此提出了PFO是不明原因頭暈的獨立危險因素的觀點。此外,有文獻[49,52]報道,在小于60歲的患者中不明原因頭暈合并PFO的陽性率較高。一項納入244例以頭暈為首發癥狀病例的前瞻性對照研究[49]顯示,年齡(OR=0.97,95%CI:0.95～0.99)是不明原因頭暈的獨立危險因素。徐揚舟等[52]對340例PFO患者進行分析發現,頭暈組小于30歲患者的PFO陽性率比總體人群的PFO陽性率高。但由于入組樣本量偏少,該研究結果有待進一步證實。最近,在兒童中也同樣發現了PFO導致頭暈的病例,患兒經藥物或封堵治療后癥狀消失[53]。這提示臨床醫師在接診不明原因頭暈患者,尤其是年齡小于60歲時,需考慮PFO并積極進行篩查。

5 PFO與癲癇發作

癲癇發作具有反復性、發作性、短暫性、刻板性的特點。目前關于癲癇發作與PFO相關性的研究很少。有文獻[54]對女性癲癇患者生育的嬰兒進行心臟檢查,結果顯示這些嬰兒的心臟畸形率遠高于普通人群,并指出癲癇發作可能與心臟畸形相關。2012年,文獻[55]報道了1例PFO患兒繼發癲癇發作和缺血性卒中,該患兒行PFO封堵術后3個月,臨床癥狀消失。報道指出PFO可能是導致該患兒癲癇發作的原因。一項對1030例神經系統發作性疾病患者的橫斷面研究[52]發現,癲癇發作組PFO陽性率43.0%,且年輕患者PFO陽性率比總體人群PFO陽性率高,提示癲癇發作與PFO可能存在關聯。

6 小結

綜上所述,PFO與多種神經系統發作性疾病如TIA、偏頭痛、頭暈、暈厥、癲癇發作等有關,但具體作用機制尚未明確,未來還需要更多隨機對照研究及基礎實驗研究進行證實。同時,當年齡小于60歲的患者出現神經系統發作性疾病,經過全面檢查仍不能明確病因時,需進一步篩查PFO。

作者貢獻說明岳艷負責收集文獻,撰寫、修改文章;劉亞青負責收集文獻,指導選題;王天成指導文章修改