新生兒乳糖不耐受診療的現狀與展望

王政力,史 源△

(1.重慶醫科大學附屬兒童醫院新生兒科/國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心/兒童發育疾病研究教育部重點實驗室,重慶 400014;2.兒童感染與免疫罕見病重慶市重點實驗室,重慶 400014;3.重慶醫科在學附屬兒童醫院江西醫院,南昌 330038)

乳糖不耐受(lactose intolerance,LI)是指因乳糖酶數量不足或活性低下引起乳糖吸收不良,繼而引發一種或多種消化道不適癥狀[1]。乳糖不耐受患兒臨床癥狀的嚴重程度取決于腸黏膜中存在的乳糖酶濃度、腸道菌群、攝入乳糖的量、胃腸道蠕動及個體對癥狀感知的敏感性[2]。就總體人群而言,乳糖不耐受的患兒分布比例非常不均勻,美洲約為50%,亞洲約為70%,非洲幾乎為100%;全球乳糖不耐受的患病率約為57%,實際患病率則估計超過65%[3]。新生兒(特別是早產兒)胃腸道發育不成熟,在喂養過程中極易出現嘔吐、腹脹、胃潴留、排氣增多和排便異常等喂養不耐受表現,臨床癥狀不典型,易與多種其他消化道疾病相混淆。2023年,作者曾通過網絡問卷調查了來自全國23個省(自治區、直轄市)的278位新生兒?？崎T診醫生(以下簡稱“網絡調查”),大部分被調查者(236位,84.89%)認為乳糖不耐受在臨床工作中易被忽略,且有142位(51.08%)被調查者認為腹瀉為乳糖不耐受最常見的臨床癥狀(數據待發表)。

自美國兒科學會營養委員會在1978年發表第1份關于乳糖不耐受的聲明以來,人們對乳糖不耐受的認識在過去近50年里發生了重大變化[4]。20世紀80年代,早產兒乳糖酶缺乏引起乳糖不耐受所致的喂養問題引起過廣泛關注,且開展了大量臨床研究。但近20年,國內外關于新生兒乳糖不耐受的高質量臨床研究并不多見。

1 新生兒乳糖不耐受分型

乳糖是哺乳動物乳汁中的主要碳水化合物,其消化吸收取決于近端腸刷狀緣酶乳糖酶-根皮苷水解酶(lactase-phlorizin hydrolase,LPH)的存在。兩個腔內酶位點伸入腸腔,將二糖分解為葡萄糖和半乳糖,通過鈉葡萄糖轉運蛋白穿過腸刷狀緣。半乳糖在新生兒時期還參與細胞間通信、免疫功能、上皮穩定和神經發育[2]。一般認為,乳糖不耐受分為以下4類：(1)先天型乳糖酶缺乏。此型是由于腸道乳糖酶的隱性基因突變所致,較罕見。最初在芬蘭等地報道了乳糖酶基因位點的罕見突變[5-6],其他地方也有報道[7-8]。在這些情況下,新生兒無法消化乳糖,且隨著母乳喂養的開始,臨床癥狀會迅速出現,發生嚴重腹瀉、酸中毒和高鈣血癥等癥狀。(2)發育型乳糖酶缺乏。由于早產兒的腸道乳糖酶尚未完全成熟,乳糖酶活性偏低,對乳糖的消化吸收能力較差,是早產兒常見的乳糖酶缺乏原因[9]。此類型乳糖酶缺乏為暫時性,隨著日齡的增長和腸道發育完善,乳糖酶活性可逐漸增加。人體腸道黏膜表面的乳糖酶活性自胎齡8周起出現,妊娠26～<35周早產兒乳糖酶活性約為自身峰值(足月分娩)的30%,35～38周乳糖酶活性約70%[10],但早產兒與足月兒母乳中乳糖的含量卻無明顯差異[11]。(3)原發型乳糖酶缺乏。此型又稱成人型乳糖酶缺乏,是由于乳糖酶基因轉錄啟動子區的幾個多態性引起乳糖酶相對或絕對缺乏所致,是最常見的乳糖不耐受類型[12]。由于人體乳糖酶活性在足月出生后達到峰值,可持續至2歲,故此型在嬰兒期表現比較隱匿。隨著年齡增長,乳糖酶活性逐漸下降或消失,最早可在2～5歲開始出現臨床癥狀,隨后逐步加重,影響1/4～1/3的世界人口,有明顯的人群分布和人種差異特點[2]。(4)繼發型乳糖酶缺乏。此型常繼發于腸道感染(細菌、病毒或寄生蟲)、藥物治療、放射暴露、乳糜瀉、營養不良、藥物影響、消化道手術等誘因導致的腸道黏膜損傷,引起乳糖酶缺乏。此型為暫時性乳糖不耐受,待絨毛病變修復后方能分泌足量的乳糖酶,修復周期一般需數周至數月不等[3]。

2 新生兒乳糖不耐受診斷方法

新生兒乳糖不耐受的診斷方法包括糞便還原糖及pH測定、尿半乳糖測定、乳糖耐量試驗、氫呼氣試驗、空腸黏膜活檢及基因檢測等[13]?！熬W絡調查”顯示有超過一半(159/278)的被調查者表示其所在醫院沒有常規開展乳糖不耐受相關檢測。這個問題值得引起相關部門及醫院管理者重視,應當開展相關檢測項目,以輔助臨床對乳糖不耐受的診療。

新生兒乳糖不耐受常通過糞便還原糖及pH測定、尿半乳糖測定來進行輔助診斷。乳糖和半乳糖均屬于還原糖,新生兒攝入的糖以乳糖為主,在腸道內被分解為半乳糖,并直接在小腸中被吸收,沒有代謝的半乳糖80%從尿中排出,故可通過糞便和尿液中的還原糖測定來反映乳糖酶代謝情況。而因未分解的乳糖在結腸可被微生物分解產生乳酸、短鏈脂肪酸,使得腸內pH值發生變化。但這些檢查存在一定的假陽性和假陰性,因此提醒新生兒科醫生應當緊密結合臨床,不能僅憑檢查妄下結論。

乳糖耐量試驗是在攝入一定量乳糖后,通過檢測血漿中血糖變化來診斷乳糖不耐受。乳糖酶缺乏者結腸內未被吸收的乳糖分子分解產生的氫氣經腸黏膜吸收入血,使呼出氣體中氫氣濃度增加。氫呼氣試驗則是利用微量氫氣測定儀檢測呼出的氫氣水平,間接反映乳糖的消化吸收狀況?？漳c黏膜活檢可測定乳糖酶活性,但不適用于新生兒?；驒z測則是利用檢測試劑盒對常見的突變基因進行檢測,可以預測乳糖吸收不良,但其費用較高且不能對所有單核苷酸多態性進行檢測;其在亞洲人群,尤其在我國人群中并未得到確切驗證的突變基因作為預測基因,故推廣應用尚存在諸多需要解決的問題。

3 新生兒乳糖不耐受治療

3.1 新生兒乳糖不耐受相關指南共識

目前還沒有專門針對新生兒這一特殊人群的乳糖不耐受指南或共識,僅在數個消化道疾病的指南或共識中略有提及。2006年美國兒科學會營養委員會發布了對嬰兒、兒童和青少年乳糖不耐受的若干建議,其中介紹了乳糖酶補充劑、低乳糖或無乳糖奶對乳糖不耐受的作用,強調母乳喂養嬰兒應該繼續母乳而不是無乳糖或低乳糖配方奶喂養,甚至對配方奶喂養的早產兒也指出可以在早產兒配方奶中添加乳糖酶進行替代治療[12]。2009年《兒童腹瀉病診斷治療原則的專家共識》中指出“母乳喂養患兒繼續母乳喂養,<6個月的人工喂養患兒可繼續喂配方乳”[14]。2010年《美國國立衛生研究院共識發展會議聲明——乳糖不耐癥與健康》中也強調許多有乳糖不耐受的患兒也不需要完全無乳糖膳食,應該考慮乳糖酶替代治療或其他個性化方案,同時注意乳糖不耐受繼發的鈣吸收問題[15]。2018年國際《非營養不良兒童急性腹瀉管理的通用建議》中也指出6個月以下的嬰兒不應中斷母乳喂養,在沒有母乳喂養的情況下,通常不需要常規稀釋牛奶和常規使用無乳糖配方奶[16]。2020年中國《早產兒喂養不耐受臨床診療指南》中沒有關于乳糖不耐受的內容,但明確指出不推薦常規使用低乳糖配方奶或乳糖酶預防或治療早產兒喂養不耐受?？傮w而言,目前關于新生兒乳糖不耐受的診斷及治療還缺乏詳細、規范的參考指南或共識。

3.2 新生兒乳糖不耐受臨床研究進展

2013年Cochrane發表一篇關于乳糖酶治療早產兒乳糖不耐受的系統綜述指出僅檢索到一項包含130例早產兒的高質量臨床研究。研究發現,經乳糖酶處理后的奶用于早產兒喂養,沒有發現任何副作用,且在主要臨床結局方面沒有明顯差異[17]。非常驚喜地看到國內近期也有團隊重視該疾病,開展了一系列研究。王麗等[18]發現乳糖酶添加劑能安全有效地改善早產兒乳糖不耐受引起的臨床癥狀。查新祎等[19]一項多中心前瞻性研究表明外源性乳糖酶添加劑可有效且安全地緩解早產兒乳糖不耐受相關的臨床癥狀。陳園園等[20]一項多中心研究表明乳糖酶可有效治療乳糖酶缺乏癥。目前乳糖酶替代療法治療新生兒乳糖不耐受已得到越來越多的研究支撐,但對于是否針對早產兒預防性使用乳糖酶還需要更多循證醫學證據。

從理論上講,乳糖不耐受和無乳糖飲食可能影響鈣的吸收,這是目前關注較多的問題。有研究者通過新生兒乳糖攝入和排泄比率之間的差異表明,出生后5 d內乳糖酶就可以滿足需要,即使對于極早產兒也是如此[9]。也有研究發現,乳糖能夠通過增加糞便中乳酸桿菌、雙歧桿菌總數并減少擬桿菌/梭菌的比例,增加短鏈脂肪酸濃度,從而調節腸道微生物群的組成[21]。因此,乳糖對生長發育也有積極意義,可以幫助鈣的吸收,調節腸道菌群。

4 展 望

新生兒乳糖不耐受以發育型及繼發型乳糖酶缺乏為主,容易被漏診、誤診,且缺乏專門的指南指導臨床。目前還有許多醫院未開展乳糖不耐受檢查項目,需要加快檢測項目的普及。在促進母乳喂養的大背景下,減少特殊奶粉的濫用,合理使用高效、優質的乳糖酶顯得尤為重要。我國新生兒乳糖不耐受的流行病學負擔、常見基因多態性型別、高危兒的家庭篩查、高危兒的預防性使用乳糖酶必要性、乳糖酶替代治療的療程及其他輔助治療措施等一系列問題還需要進一步探索。如何在新生兒乳糖不耐受治療中找到平衡點將是今后研究的一個方向。高質量的臨床研究證據支撐臨床決策,今后的研究應當注意把握各個細節,延長觀察周期,減少干擾因素等。