季銨鹽類抑菌劑在藥物制劑中的應用進展

張曉琴?王靜?馬仕洪

摘要：季銨鹽類抑菌劑是一類具有廣譜抗菌活性的陽離子抑菌劑，主要包括苯扎氯銨、苯扎溴銨、聚季銨鹽-1、芐索氯銨和西曲溴銨等，被廣泛作為藥物制劑中的抑菌劑或藥品生產及醫療環境控制的消毒劑使用。本文對常用的季銨鹽類抑菌劑在藥物制劑中的使用劑量、應用范圍、抑菌性能和安全性等進行綜述，以期對該類抑菌劑的性質有更全面的了解，為藥物制劑中合理選用季銨鹽類抑菌劑提供參考。

關鍵詞：季銨鹽類抑菌劑；滴眼液；抑菌效力；苯扎氯銨；苯扎溴銨；聚季銨鹽-1；芐索氯銨；西曲溴銨

中圖分類號：R979.7文獻標志碼：A

Application progress of quaternary ammonium antimicrobial agents? in pharmaceutical preparations

Abstract Quaternary ammonium antimicrobial agents belong to a class of cationic biocides with a broad spectrum of antimicrobial activity， including benzalkonium chloride， benzododecinium bromide， polyquaternium-1， benzethonium chloride， cetrimide， etc. They are widely used as bacteriostatic agents in pharmaceutical preparations or as disinfectants for drug production and medical environmental control. In this paper， the dosage， application range， bacteriostatic ability， and safety of commonly used quaternary ammonium antimicrobial agents in pharmaceutical preparations were summarized in order to have a more comprehensive understanding of the properties of these bacteriostatic agents and to provide a reference for rational selection of quaternary ammonium bacteriostatic agents in pharmaceutical preparations.

Key words Quaternary ammonium antimicrobial agents; Eye drops; Antimicrobial effectiveness; Benzalkonium chloride; Benzododecinium bromide; Polyquaternium-1; Benzethonium chloride; Cetrimide

季銨類化合物（quaternary ammonium compounds， QACs）是一類由帶電氮原子構成的陽離子表面活性劑，通式為R4N+X-。QACs核心結構的帶電氮原子可以為一個（mono-QACs）、兩個（bis-QACs）或多個（multi-QACs、poly-QACs），也可為雜環化合物（哌啶、吡啶、咪唑等）中的氮原子；并含有一個或多個取代基，取代基常為含有至少10個碳原子的脂肪族長鏈[1]。QACs為兩親化合物，易溶于水，在水中能夠形成膠束；其具有廣譜的抗菌活性，對細菌、真菌、病毒及某些原生生物均有抑制作用，如0.2%苯扎氯銨溶液可以在15 s內將SARS-CoV-2病毒滅活[2]。QACs取代基的烷基鏈長與其抑菌活性有關：烷基鏈長為12～16時抑菌活性最強，烷基鏈長為4或18時抑菌活性弱。

QACs的抑菌作用機制是與微生物細胞膜相互作用，破壞膜的完整性，進而導致細胞內容物泄露。QACs結構中的正電荷季氮與細菌細胞膜中酸性磷脂的負電荷頭部基團作用，使其疏水尾部整合到細菌細胞膜的疏水核心區，形成混合膠束聚集體，導致細胞膜成分溶解，細胞內容物流出，進而促使菌體死亡[3-4]。

QACs因其具有抗菌譜廣、抑菌活性強、使用濃度低和毒副作用小等優勢，被廣泛用作藥物液體制劑特別是滴眼液中的抑菌劑、藥品生產及醫療環境控制中的消毒劑，此外，在化妝品、軟化劑、染料等領域也有應用[1，5]。本文對用于藥物制劑的季銨鹽類抑菌劑的理化性質、適用范圍及添加量、抑菌性能、毒副作用等進行綜述，為制藥企業合理選用季銨鹽類抑菌劑，規范其使用范圍，保障藥物制劑的用藥安全提供參考。

1 藥物制劑中的季銨鹽類抑菌劑

2020版《中國藥典》中收載了3種季銨鹽類化合物，分別是苯扎氯銨、苯扎溴銨和西吡氯銨[6]。西吡氯銨對牙菌斑的形成有一定的抑制作用，常作為含漱液或含片中的主藥成分，用于口腔疾病的輔助治療，一般不作為抑菌劑使用，本文不對其進行討論。藥物制劑中常見的QACs抑菌劑除苯扎氯銨、苯扎溴銨外，還包括聚季銨鹽-1、芐索氯銨、西曲溴銨（圖1）。

1.1 苯扎氯銨和苯扎溴銨

苯扎氯銨（benzalkonium chloride）是氯化二甲基芐基烴胺的混合物（圖1a），是最早報道且應用最多的QACs抑菌劑，其也可以作為抗氧化劑應用[7]。苯扎溴銨（benzododecinium bromide）是溴化二甲基芐基烴銨的混合物，與苯扎氯銨的結構和性狀相似，兩者均極易溶于水和乙醇。二者的主要區別為：①所含離子不同。氯離子比溴離子的還原性弱，且氯離子與溴離子的摩爾質量不同，在使用時應注意質量濃度與摩爾濃度的換算。②解離能力不同。苯扎氯銨的解離能力比苯扎溴銨強，更易與微生物的細胞膜發生相互作用，因而比苯扎溴銨的抑菌活性強[8]。

苯扎氯銨和苯扎溴銨易被疏水性濾膜或含陰離子的濾膜吸附[9]，但聚醚砜（PES）濾膜[10]、低密度聚乙烯（LDPE）和聚對苯二甲酸乙二醇酯（PET）[11]對其無吸附作用，應用中需特別注意。

1.2 聚季銨鹽-1

聚季銨鹽-1（polyquaternium-1， PQ-1）是一種陽離子聚合物（圖1b），易溶于水，不溶于乙醇，與苯扎氯銨的區別在于其沒有去垢劑的特性。PQ-1的抑菌活性不受紫外和pH的影響，但會隨溫度和鹽濃度的升高而降低[12]。

1.3 芐索氯銨

芐索氯銨（benzethonium chloride）（圖1c）同樣易溶于水和乙醇，當濃度大于20 mg/mL時，添加無機酸和一些鹽溶液會導致其析出[13]。

1.4 西曲溴銨

西曲溴銨（cetrimide）又稱溴棕三甲銨（圖1d），易溶于水，雖然取代基結構為12C、14C、16C的烷基鏈都可被稱為西曲溴銨，但其中最常用的是十六烷基三甲基溴化銨（CTAB）。

2 在藥物制劑中的應用

藥物制劑包括滴眼劑、鼻用噴霧劑、鼻用氣霧劑、滴鼻劑、洗劑和注射劑等，常添加QACs作為抑菌劑（表1），其在滴眼劑中的應用最為常見。苯扎氯銨、苯扎溴銨和PQ-1是滴眼劑中常用的QACs抑菌劑，且前兩者比后者更為常用。對國內滴眼液進行調查統計[14]，153種滴眼液中有87種（占比56.9%）添加了QACs抑菌劑，包括苯扎氯銨、苯扎溴銨、PQ-1、西曲溴銨、溴棕三甲銨、氯芐烷銨（為苯扎氯銨的別稱）。鼻用制劑中也常見苯扎氯銨和苯扎溴銨，如鮭魚降鈣素鼻噴劑、鹽酸萘甲唑啉滴鼻液。一些洗劑如磷酸鈉鹽灌腸液、外陰洗劑、根管沖洗劑、外科傷口沖洗液中也添加QACs抑菌劑。利多卡因氯己定氣霧劑中添加苯扎溴銨作為抑菌劑。

PQ-1已廣泛用于隱形眼鏡護理液[15]及人工淚液產品[16]，但在滴眼劑中的應用除曲伏前列素滴眼液外尚較少見。Rolando等[16]從作用機制、藥物代謝、抑菌作用、臨床前細胞毒性和耐受性、安全性等方面對苯扎氯銨與PQ-1進行了全面對比，認為PQ-1的毒副作用比苯扎氯銨更小，其安全性更高，耐受性更好。動物實驗[17]及臨床研究[18]均顯示，在眼部疾病治療過程中，相較于添加苯扎氯銨的滴眼液，添加PQ-1的滴眼液所引起的不良反應更小。因此，PQ-1有可能逐步取代苯扎氯銨成為滴眼液中抑菌劑的首選。

3 使用劑量

藥物制劑中抑菌劑的添加應遵循“最低有效”原則。目前《中國藥典》等法規文件尚未規定QACs抑菌劑的最大使用劑量，這可能引起該類抑菌劑的添加劑量過大、濫用等情況。藥物制劑中需添加QACs抑菌劑時，制藥企業在處方設計階段除參考原研制劑中該類抑菌劑的種類和添加量外，可查閱Handbook of Pharmaceutical Excipients[13]、美國FDA批準藥物非活性成分數據庫（https：//www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm）等文獻資料，進行處方設計。對藥物制劑中QACs抑菌劑的常用劑量、最大使用劑量和檢測方法進行總結（表2），可見，與傳統抑菌劑（如羥苯酯類抑菌劑等）對比，QACs抑菌劑具有常用劑量小，最大使用劑量低的特點。

4 抑菌特性

QACs抑菌劑對細菌、真菌、病毒均有明顯的抑制作用。該類抑菌劑不但對金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、白色念珠菌等標準菌株具有良好的抑菌活性，而且對多種耐藥菌，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌[31]、耐抗生素大腸埃希菌[32]、耐萬古霉素屎腸球菌[33]同樣有良好的抑菌作用。如與其他抑菌劑或具有抑菌活性的物質聯合使用，還可使其抑菌作用增強。如苯扎氯銨與乙二酸二鈉、苯甲醇、苯乙醇或苯丙醇聯合使用時，會增強其對銅綠假單胞菌的抑菌活性[34]。隱形眼鏡護理液中，常用PQ-1與聚六亞甲基雙胍（PHMB）或肉豆蔻酰胺丙基二甲胺（myristamidopropyl dimethylamine， Aldox）聯合使用來達到更好的抑菌效果。芐索氯銨與精油[35]、PHMB[36]、乙醇[37]聯合使用，都可增強其抑菌活性。

抑菌劑的抑菌性能可通過抑菌效力檢查法來判定其是否符合藥典標準的一般要求，也可通過抑菌劑對于某種特定菌株的最小抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）來評估。

4.1 抑菌效力

抑菌效力檢查法通過對藥物制劑抑菌活性的測定，評估所添加的抑菌劑在藥物制劑中能否起到防止微生物污染和繁殖的作用。目前主要在藥品研發階段用于指導制劑處方中抑菌劑種類和濃度的篩選[6]。統計近年來國內多家檢驗機構對我國已上市滴眼液的抑菌效力評估情況（表3）：共19種添加苯扎氯銨或苯扎溴銨的滴眼液，抑菌效力檢查結果均符合《中國藥典》標準要求；其中6種滴眼液符合《中國藥典》2010年版標準，其余13種符合《中國藥典》2015年版標準；其中11種滴眼液包括8種非抗生素類滴眼液，添加低劑量的苯扎氯銨或苯扎溴銨（0.001%～0.005%）即能達到《中國藥典》抑菌效力標準“A”的要求。其中拉坦前列素和氟康唑滴眼液中添加苯扎氯銨/苯扎溴銨的濃度偏高，其可能由于在滴眼液研發時，因缺乏抑菌效力相關標準，沒有進行抑菌劑濃度的篩選所致。上述結果顯示，對大部分滴眼液添加低劑量的苯扎氯銨或苯扎溴銨就可使其達到《中國藥典》抑菌效力標準的要求。

4.2 MIC

MIC是評價抑菌物質抑菌活性的一項重要指標。綜合QACs抑菌劑對常見菌種的MIC結果（表4），不同文獻中相同抑菌劑對同種微生物MIC結果的不同，可理解為不同微生物來源、不同實驗菌株（同種不同株）、MIC測定方法的差異、實驗環境、實驗操作等因素導致的試驗偏差?？梢?，QACs抑菌劑對革蘭陽性菌的抑菌活性強于革蘭陰性菌，其原因是QACs陽離子表面活性劑更容易與革蘭陽性菌細胞膜上的酸性基團結合發揮抑菌作用，這與已有資料[13]中查詢到的結論一致。其中，苯扎氯銨與PQ-1的抑菌作用相當[56]。

5 安全性

用于藥物制劑的抑菌劑除了關注其抑菌性能外，還應關注其安全性，一般通過細胞毒性實驗、動物實驗和臨床研究對安全性進行評價。

細胞實驗表明，QACs抑菌劑對多種細胞均有毒性作用。已有研究表明，20 μg/mL苯扎溴銨作用于人Tenon囊成纖維細胞（human Tenons capsule fibroblasts）24 h，即可導致細胞幾乎全部死亡[73]，20 μmol/L芐索氯銨會加速大鼠胸腺細胞和Jurkat細胞（人外周血白血病T細胞）的凋亡[74]。實驗動物模型研究表明，12.85 mg/kg的芐索氯銨可引起家兔心臟QT間期延長、非復雜心律失常和室性心動過速[75]。臨床研究表明，患者長期使用含有QACs抑菌劑的滴眼液，主要不良反應表現為眼表損傷[76-77]、干眼癥狀[78]，情況嚴重時可導致樹突狀角膜病變[79]。Dao等[80]通過142例患者對苯扎氯銨和芐索氯銨的斑片試驗結果，證實這兩種抑菌劑有罕見的致敏性。臨床病例[81]報道，足部濕疹患者在使用含0.01%芐索氯銨的洗液（每日3次，持續3個月）后，出現嚴重皮膚潰瘍癥狀。Hrubec等[82]通過實驗確定，當苯扎氯銨在人體血液中的暴露量為10～150 nmol/L時，在細胞培養模型中可以顯示出抑制線粒體、抗雌激素和抑制膽固醇生物合成的作用。

鑒于QACs抑菌劑的毒性作用，在藥物制劑中添加該類抑菌劑時，要遵循“最低有效”原則，使其既能抑制制劑中微生物的生長和繁殖，又將對人體可能產生的毒副作用降至最低。在臨床使用含有該類抑菌劑的藥物制劑時，要關注抑菌劑所導致的不良反應，并根據患者的情況如長期用藥或特異質反應等，優先選用不含該類抑菌劑的藥物。

6? ? 總結與討論

QACs抑菌劑相較于其他類抑菌劑具有抑菌譜廣、抑菌作用強的優勢，但在應用中應關注其對耐藥菌的抑菌活性。有研究發現，PQ-1與Aldox聯用對黏質沙雷菌（Serratia marcescens）標準菌株有效，但對臨床分離菌無效[83]。添加PQ-1與PHMB的隱形眼鏡護理液對棘阿米巴蟲（Acanthamoeba）無抑制效果[84-85]。Kampf[86]綜述了苯扎氯銨的MIC值和暴露于低濃度苯扎氯銨環境中微生物的適應性反應，表明大多數微生物可適應低濃度的苯扎氯銨，導致MIC值升高。還有文獻[87-88]表明，細菌反復暴露于亞抑制濃度的苯扎氯銨中，可能導致耐藥性的產生，且增加耐藥突變菌的產生頻率。因此，藥物制劑中添加QACs抑菌劑時，不僅要考慮其對標準菌株的抑菌活性，還應評估其對實際生產、使用及儲存環境中分離得到的菌種和突變耐藥菌種的抑制能力，降低藥物制劑被耐藥菌污染的風險。

雖然QACs抑菌劑具有毒性低、副作用小的優勢，但長期使用仍會給用藥患者帶來一定的不良反應。因此，應持續關注QACs抑菌劑的安全性研究。制藥企業在將該類抑菌劑應用于藥物制劑中時，要注意該類抑菌劑與藥物制劑包裝材料的相容性，確保添加該類抑菌劑的藥物的安全性。藥監部門也應對QACs抑菌劑的質量進行控制，從而保證藥物制劑的安全性與有效性。臨床應用中應針對患者的特殊情況選擇合適的藥品，并在治療過程中持續關注含QACs抑菌劑的藥品引起的不良反應。

鑒于國內尚未對QACs抑菌劑的最大使用劑量進行規定，且存在不同廠家生產的同種滴眼液中該類抑菌劑的添加量存在較大差別問題，適時開展滴眼劑等的一致性評價工作，在充分調研抑菌劑的抑菌活性及安全性的基礎上，科學合理地進行抑菌劑的篩選工作是當前滴眼劑的研發關鍵。除此之外，由于QACs抑菌劑的名稱多且極易混淆，單獨給出中文名稱有時并不能確定其到底是哪種抑菌劑，給該類抑菌劑的科學合理應用帶來困難。因而，建議規范QACs抑菌劑的名稱，必要時給出對應準確的化學結構式或CAS號，為應用該類抑菌劑的藥企、藥監部門提供明確信息。

參 考 文 獻

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