微創介入技術治療癥狀性多囊肝的臨床應用及進展

梁逸寧， 杜貞華， 王志龍， 左太陽

常染色體顯性遺傳性多囊肝?。╝utosomal dominant polycystic liver disease，ADPLD）是一種膽管纖毛蛋白異常表達的疾病，以肝葉內多發性囊腫為特征，簡稱多囊肝（polycystic liver disease，PLD）［1］。其進展通常伴隨肝囊腫數量和體積的增加，進而壓迫正常肝實質、門靜脈和膽管，最終導致嚴重的肝腫大和肝功能損害，患者常出現黃疸、瘙癢、腹痛、腹脹、消化不良等臨床癥狀［2-3］。近年來，經皮囊腫硬化術（aspiration-sclerotherapy，AS）及經動脈栓塞術（transarterial embolization，TAE） 作為一種安全有效且創傷更小的治療方式已成功應用于治療癥狀性多囊肝，并受到了臨床的廣泛關注［4-5］。 本文綜述微創介入技術在癥狀性多囊肝治療中的臨床應用與進展，報道如下。

1 經皮囊腫硬化術

1.1 原理與機制

AS 是在影像設備引導下，首先抽吸主要囊腫內囊液，然后注入硬化劑破壞囊腫壁上皮細胞以減少囊液的形成。 常用的硬化劑有乙醇、聚桂醇、米諾環素、油酸乙醇胺、四環素等［6-7］。 AS 通常用于治療單個囊腫直徑＞5 cm 的Ⅰ型Gigot 患者［6-7］。

1.2 引導方式

CT 引導成像速度較快、軟組織分辨率高，是指導AS 治療的一種常用影像學引導方式。但CT 引導存在電離輻射且無法實時導航［8］。 超聲成像（US）技術具有操作簡單、無輻射的優點，且可以實時導航、多層面成像。但US 易受氣體及骨骼的影響，偽影的存在會干擾囊腫范圍的判斷［8］。 MRI 掃描可清晰顯示囊腫的大小，無電離輻射，可實時觀察探針與囊腫位置關系的動態變化。 但MRI 引導需磁兼容，普及難度較大且成本較高［8-9］。

1.3 適應證與禁忌證

適應證：①癥狀性多囊肝患者；②TAE 療效不佳的患者；③伴有阻塞性黃疸的多囊肝患者；④多囊肝囊腫直徑大于5 cm 的患者［9-13］。

禁忌證：①無合理穿刺路徑的多囊肝患者；②肝、腎功能嚴重不全者； ③凝血功能障礙且不能糾正者；④硬化劑過敏的患者［9-13］。

1.4 臨床應用

Miyayama 等［9］回顧性分析了10 例使用4 F 導管和5%乙醇胺油酸（EO）40 mL 經皮硬化治療的癥狀性多囊肝患者。 CT 顯示囊腫的長軸和短軸平均直徑分別為 （145.0±35.5）mm （72～216 mm）和（110.5±21.4） mm（63～150 mm）。 隨訪過程中，9 例PLD 患者癥狀消失，1 例癥狀改善。平均吸入液量為（1 337.8±845.4）mL（140～3 200 mL）。 治療后囊腫的早期和晚期平均減少百分比分別為（52.3±23.8）%和（87.5±20.4）%，隨訪期（48.0±42.4）個月。 有些學者認為， 為證明遠期療效，AS 治療癥狀性多囊肝需要更長的隨訪時間［10-12］。

Takita 等［13］報道了14 例應用單乙醇胺油酸酯硬化療法治療的癥狀性多囊肝患者，并進行了中位78 個月（0 ～203 個月）的隨訪。14 例患者肝囊腫的平均體積縮小率為91%。

然而， 研究表明AS 治療后囊腫存在一定的復發率。 Iijima 等［14］回顧性分析了21 例接受鹽酸米諾環素囊腫抽吸硬化治療的癥狀性多囊肝病患者的病歷資料，隨訪過程中部分囊腫復發。 研究表明，平均CT 值大于13.34 HU 的囊腫復發率顯著高于CT值均不超過10 HU 的肝囊腫。 研究者認為，CT 值較高的肝囊腫對囊腫穿刺硬化治療有一定的耐藥性。 復發囊腫的比重與平均CT 值呈正相關。 其他研究也顯示了類似的結果。Yu 等［15-16］認為出血性囊腫或囊內有大量碎屑的復雜囊腫對硬化治療的反應較小。

Wijnands 等［17］回顧性分析了接受乙醇硬化治療或聚多卡醇硬化治療的癥狀性多囊肝成人患者。其中接受乙醇硬化治療的患者為71 例， 接受聚多卡醇硬化治療的患者為66 例。 研究表明，兩種硬化劑治療的患者囊腫減少分別為37.5%和44.2%。 相應地，癥狀緩解分別為56.6%和65.2%。 發現乙醇和聚多卡醇硬化治療的囊腫縮小率和癥狀緩解率相當，而乙醇組的并發癥發生率更高。 Wijnands 等［1，18］認為術后膽管細胞分泌大量囊液（覆蓋肝囊腫上皮）似乎與囊腫較低的縮小率相關， 且生長抑素類似物可以減少肝囊腫液體的產生。 研究者回顧性分析了34 例接受AS 聯合生長抑素類似物帕瑞肽治療的PLD 患者，聯合治療后4 周囊腫直徑與基線測量值相比成比例減小， 認為生長激素類似物可以減少穿刺硬化治療后液體再積聚， 進而產生有效的肝囊腫縮小和癥狀緩解。

多項研究表明，AS 具有極高的安全性及可重復性，可以有效控制囊腫體積，減輕絕大多數患者的臨床癥狀［10-18］。

1.5 優勢與不足

影像設備引導下的AS 操作簡單、安全性較高，術中無需全身麻醉， 更適合身體基本狀態較差、無法耐受外科手術以及拒絕外科手術的患者［9-11，14］。術中準確定位可減少對正常組織的損害，從而降低應激反應，降低并發癥發生率。 乙醇、聚桂醇、油酸乙醇胺、米諾環素、四環素等血管硬化劑具有很好的抗囊腫作用，可以減輕大囊腫對正常肝實質、門靜脈和膽管的壓迫狀態，改善肝功能，減輕患者的臨床癥狀［15-18］。同時，注射硬化劑產生的硬化作用可避免損傷囊壁血管，減輕疼痛感和應激反應，進而減輕手術相關并發癥［18］。

然而，AS 常需反復治療， 且囊腫壁內皮細胞未被徹底破壞，可能造成復發。 研究表明，穿刺后癥狀反復、囊腫復發者占所有患者的20%以上，常需多次引流［13，15-17］。

1.6 并發癥

在掌握正確的穿刺方法、挑選合適穿刺路徑的前提下，AS 治療的并發癥發生率較低［9-10］?？赡芤l的并發癥：①發熱。研究表明，AS 后發熱可能與硬化劑使囊壁灼燒壞死后引發的無菌性炎癥相關［12］。一般情況下，無需特殊處理，若體溫較高，可用退熱劑及抗菌藥對癥治療［16］。②出血及感染。穿刺引起的出血量較少時無需特殊處理， 合并感染的患者可使用抗菌藥對癥治療。③疼痛。疼痛較輕微時無需特殊處理，中度或重度腹痛患者可口服止痛藥［17-18］。④肝功能損害。這是由于大量硬化劑如無水乙醇注入肝實質內所致， 然而此類并發癥臨床報道較少，Roediger 等認為可服用適量保肝藥物改善肝功能［3，17-18］。

2 經動脈栓塞術

2.1 原理與機制

TAE 治療的理論基礎是PLD 患者的肝囊腫主要由肝動脈而非門靜脈供血，對供應主要肝囊腫的肝動脈分支進行TAE 可縮小囊腫及肝臟的體積［19］。因此，TAE 治療后一方面阻斷囊腫供血動脈可使囊壁缺血壞死，從而阻斷囊液來源，使囊腫縮小甚至消失；另一方面，隨著肝內囊腫體積逐漸縮小，對正常肝組織、門靜脈和膽管壓迫也逐漸減輕，肝功能逐漸恢復，臨床癥狀進而改善［19-20］。

2.2 引導方式

DSA 是20 世紀80 年代興起的由計算機進行影像處理的X 線診斷技術［21］，簡單的說就是一種醫學圖像處理方法。 該技術利用醫用對比劑對腹腔動脈、腸系膜上動脈、肝動脈及門靜脈進行成像，并顯示肝臟與囊腫的供血狀態，是經血管造影引導下進行介入治療的最主要的引導手段［21-22］。

2.3 適應證與禁忌證

適應證：①癥狀性多囊肝患者；②肝移植前橋接治療無效的患者；③無法耐受外科手術或拒絕外科手術的患者［19-24］。

禁忌證：①具有血管造影禁忌證的患者；②存在全身感染性疾病的患者；③合并梗阻性黃疸的患者；④肝、腎功能嚴重不全者；⑤凝血功能障礙且不能糾正者；⑥碘過敏的患者［19-24］。

2.4 臨床應用

Coussy 等［19］報道了26 例接受TAE 治療的PLD患者，26 例患者在隨訪期間共接受了32 次TAE 手術， 臨床有效率為73%（19/26）。 術者使用300～500 μm 栓塞微球對肝段動脈進行遠端栓塞， 同時使用微彈簧圈進行近端栓塞。 TAE 后3 個月時肝臟體積平均縮小12.6%，（51±15.2） 個月末次隨訪時肝臟體積平均縮小27.8%。TAE 前疼痛視覺模擬量表（VAS）評分為5.4±2.8，治療后降至2.7±1.9［19］。Yan 等［20］回顧性分析了14 例使用博萊霉素碘油混合物和N-丁基-2-氰基丙烯酸酯（NBCA）碘油混合物（BNL）行TAE 治療的PLD 患者，所有病例均獲得了技術成功。 13 例經治患者的PLD 相關嚴重癥狀明顯改善。最大腹圍從（100.6±9.4）cm 降至（94.9±9.1）cm（P＜0.01）。TAE 后6 個月和12 個月，13 例患者的肝臟總體積與TAE 前相比顯著減小，從（9 776±2 219）cm3降至（8 303±2 009）cm3（P＜0.01）。

Zhang 等［21］回顧性分析了23 例重度癥狀性多囊肝患者，23 例患者均使用N-丁基-2-氰基丙烯酸酯和碘化油的混合物進行TAE 治療。 所有病例均獲得了技術成功， 未發生手術相關的嚴重并發癥。TAE 后的中位隨訪期為48.5 個月（30.0～72.0 個月）。86%的治療患者PLD 相關嚴重癥狀明顯改善，4 例患者未能從TAE 中獲益。 最大腹圍從（106.0±8.0）cm顯著降低至（87.0±15.0） cm（P=0.021）。 與TAE 前相比，TAE 后12、24 和36 個月的平均肝內囊性體積縮小率分別為36%、37%和38%（P＜0.05）。 平均肝臟體積縮小率在12 個月時為32%，24 個月時為31%，36個月時為33%（P＜0.05）。

Sakuhara 等［22］報道了5 例使用三丙烯明膠微球經導管動脈栓塞治療的癥狀性增大型多囊肝?。≒CLD）患者。 TAE 后所有患者均發生栓塞后綜合征和白細胞、天冬氨酸轉氨酶和丙氨酸轉氨酶一過性升高，但均未發生肝功能不全或嚴重并發癥。 TAE 前的肝臟體積為（7 406±2 323）m3，TAE 后3 個月時為（6 995±2 139）mL［治療前數值的（95.1±5.2）%］，12 個月時為（6 855±2 246） mL［（93.3±9.7）%）］。 3 例在TAE 后12 個月內臨床癥狀改善。Hoshino 等［23］報道了244 例接受TAE 治療的癥狀性多囊肝病患者的臨床資料。 肝臟平均體積在6 個月時降至治療前體積的94.7%，在12 個月時降至治療前體積的90.8%。血清蛋白和紅細胞壓積值顯著改善，無肝損傷。 肝臟體積≤9 574 cm3（男性）和≤8 181 cm3（女性）的患者其生存率顯著高于肝臟體積較大的患者（5 年生存率分別為69%和48%，P＝0.02）。

Wang 等［24］報道了21 例使用N-丁基-2-氰基丙烯酸酯和碘化油混合物行TAE 治療的癥狀性多囊肝患者。所有病例均獲得了技術成功。6～12 個月的隨訪期間，21 例患者中18 例（85.7%）癥狀明顯改善，隨訪期間癥狀進一步緩解。 3 例患者（14.3%）TAE 失敗。 在隨訪CT 時，TAE 后12 個月時，21 例患者中有18 例（85.7%）的肝臟總體積和肝內囊腫總體積與TAE 前相比顯著減?。≒＜0.001）。 肝臟總體積從（8 270±3 016 ）cm3降至（6 120±2 680 ）cm3，肝內囊腫總體積從（7 120±3 070） cm3降至（4 530±2 600） cm3。 術后1～14 d 肝酶輕度升高，均在1 個月內恢復正常。

多項研究表明，TAE 是癥狀性多囊肝患者的一項安全有效的治療方法，尤其是對于不適合手術治療的患者，可控制肝臟體積和肝囊腫體積，改善臨床癥狀［19-24］。

2.5 優勢與不足

研究表明，TAE 治療后， 隨著肝內囊腫體積逐漸縮小，對正常肝組織、門靜脈和膽管壓迫逐漸減輕，可改善肝臟有效循環血容量，減輕患者的臨床癥狀，促進肝實質的生長［24-25］。 然而，伴有梗阻性黃疸的癥狀性多囊肝是手術甚至TAE 治療的相對禁忌證［26］。 此時可通過經皮囊腫抽吸硬化改善梗阻性黃疸的臨床癥狀， 排除手術禁忌后進一步實行TAE［23-25］。作為一種微創介入技術，TAE 具有創傷小、恢復快、可重復、安全性高、并發癥較少等優點，可降低復發率，提高患者的生活質量［23-25］。然而目前國內外研究較少，且病例數量有限，隨訪時間有限，尚需積累更多的資料和臨床經驗。

2.6 并發癥

TAE 常見的并發癥為栓塞后綜合征（PES），PES的特征為栓塞后早期出現的中度至重度上腹痛、發熱、重度惡心和嘔吐［27-28］。Yan 等［20］認為在栓塞前2 h靜脈注射皮質類固醇（甲潑尼松龍1 mg/kg）和鎮痛劑（對乙酰氨基酚1 g）可降低PES 的發生概率。 在生物學上，TAE 后常存在與轉氨酶和膽紅素升高相關的生物學炎癥綜合征［23-26］。臨床實踐表明，轉氨酶和膽紅素的升高均為一過性，通常在數天內自行消退。 Zhang 等認為栓塞期間必要時可以通過靜脈注射非甾體類抗炎藥和嗎啡鎮痛劑滴定治療疼痛。 栓塞后，可靜脈內維持鎮痛和給予皮質激素。 如果需要額外的鎮痛藥則添加嗎啡，并通過患者自控鎮痛泵給藥，必要時進行止吐治療［20，24］。

3 結語

經皮囊腫硬化術及肝動脈栓塞術已經成功應用于治療癥狀性多囊肝， 可以大大減輕患者的臨床癥狀、改善患者的生活質量。 然而，目前與外科手術相比， 沒有大型隨機對照試驗證明這種治療策略的安全性及有效性。如何提高臨床療效，進一步減少并發癥的發生， 降低局部復發率還有待進一步的研究。