濾泡性胰腺炎的研究現狀

于澤 魯天麒 朱宏 孫備

哈爾濱醫科大學附屬第一醫院胰膽外科 肝脾外科教育部重點實驗室，哈爾濱 150001

【提要】 濾泡性胰腺炎是一種伴有生發中心大量淋巴濾泡浸潤為主的特殊類型的慢性胰腺炎，臨床病例罕見，研究較少，診斷標準尚未統一，術前與胰腺癌鑒別困難。本文對既往報道的濾泡性胰腺炎患者進行總結，以闡述濾泡性胰腺炎的發病機制、組織學特征、臨床及影像學表現、治療和預后。

自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）的出現，使得人們對淋巴漿細胞炎癥性疾病的認識不斷加深。AIP的病理特征包括層狀纖維化，導管周圍淋巴漿細胞浸潤，粒細胞上皮性病變和病變部位存在大量IgG4陽性漿細胞等。血清學上IgG4水平升高為AIP顯著特征[1]，部分患者伴有糖代謝紊亂[2]。濾泡性胰腺炎（follicular pancreatitis，FP）是一種特殊病理類型的以腫塊形成為主的慢性胰腺炎，曾被稱為“胰腺結節性淋巴樣增生”及“胰腺假性淋巴細胞瘤”。2012年，Zen等[3]首次提出FP的概念，并指出它具有與AIP相似的病理特征，胰腺導管周圍存在廣泛淋巴漿細胞炎癥，其內含有大量伴隨著生發中心的淋巴濾泡，同時胰管內可見以導管為中心的纖維化邊緣，并伴有濾泡間輕度纖維化改變和閉塞性靜脈炎。FP臨床病例罕見，研究較少，診斷標準尚未統一，術前與胰腺癌鑒別困難。本文總結目前僅能檢索到的17篇文獻[3-17]共25例FP患者的臨床資料，就FP的發病機制、組織學特征、臨床及影像學表現、治療和預后等方面進行綜述，以期進一步加深對該病的認識。

一、發病率與發病機制

FP發病率的大樣本報道較少，多數為個案報道。17篇文獻所報道的25例FP患者，發病年齡為40～84歲，男性15例，女性10例，其中＞60歲的男性12例，約占48%。由此推測，該病可能好發于中老年男性，與2015年Gupta等[7]的結論大致相符。

FP發病機制的研究較少，2019年Ryota等[5]首次報道了FP發病機制，并對FP與AIP的免疫相關基因表達譜進行了全面分析。他們發現FP表現出與IgG4相關的AIP不同基因譜，此外FP患者中輔助性T細胞17（T helper cell 17，Th17）和輔助性T細胞相關標志物CCR6、IL-23A、ICOS和LTA等的表達顯著高于IgG4相關患者。認為FP形成過程復雜，Th17細胞為保障自身存活及增殖性能，首先接受由特異性樹突狀細胞產生的IL-23A產物，然后位于細胞內部的CCR6產物開始表達并指導Th17細胞遷移至胰腺實質，隨后Th17細胞轉化為濾泡輔助T細胞聚集在淋巴濾泡中，并在LTA作用下不斷促使其成熟與發展，最終形成FP。這些證據表明，FP的發展與Th17激活高度相關。Loos等[18]認為Th17可能參與了Ⅱ型AIP的發病機制，特別是在粒細胞上皮性病變的AIP患者中Th17表達更為突出。但該項研究中免疫相關基因表達譜并不全面，因此無法判斷Th17在AIP與FP的發病機制中是否起了相同的作用。

二、組織學特征

FP組織學特征主要表現為具有生發中心的反應性淋巴濾泡存在于導管周圍區域和（或）以彌散性方式貫穿整個實質及大量淋巴濾泡和膠原纖維組織沉積在導管壁。FP的膠原纖維化與IgG4相關疾病中特征性的層狀纖維化并不相同，同時在患者受累導管的上皮下區域可見纖維化邊緣，但未觀察到淋巴細胞浸潤到導管上皮，也無導管上皮細胞損傷的相關證據[5]。部分FP患者膽管也可見類似的炎癥反應，淋巴濾泡浸潤較為少見，總體病變程度相較于胰管略輕；病變部位小靜脈偶爾存在炎癥，未發現IgG4相關性疾病中較典型的閉塞性靜脈炎表現。FP胰腺實質整體表現為腺泡萎縮、纖維化，輕度淋巴漿細胞浸潤，神經纖維和小血管周圍偶有小淋巴濾泡[3]，且在胰腺小葉和周圍脂肪中存在許多反應性生發中心以及中至重度的間質纖維化[4]。

免疫組織化學染色顯示淋巴濾泡中存在大量IgG陽性漿細胞，浸潤的淋巴細胞由CD3+T細胞及CD20+B細胞組成，其中以CD20+B細胞為主。j鏈和k鏈原位雜交支持B細胞和漿細胞的多克隆性質，IgG4陽性漿細胞僅可偶爾觀察到有少量局部聚集，每高倍鏡視野下數量波動于5～21個，IgG4/IgG的比值為2%～15%，遠低于40%。生發中心內存在CD21+的濾泡樹突狀細胞的網狀結構，其內部可見Bcl-6表達陽性，Bcl-2未見明顯表達[3,7,12]。值得注意的是，部分FP患者淋巴濾泡的生發中心存在Podoplanin陽性淋巴細胞，這有別于AIP[5]。上述研究表明，FP既有與AIP相似的病理特征，又有自身的典型特點，因此FP是否為AIP以外的另一種慢性胰腺炎癥性疾病，尚需要進一步論證。

三、診斷標準

由于對FP認知較少，臨床病例不足，目前國際上尚未有統一的FP診斷標準。1990年，Nakashiro等[8]報道了1例FP并以“胰腺局限性淋巴樣增生”命名，在此之前FP被稱為“假性淋巴瘤”。鑒別假性淋巴瘤和淋巴瘤的組織學標準是前者存在多形性細胞浸潤和保存良好的反應中心，組織中常伴成纖維細胞反應，區域淋巴結內無淋巴瘤樣細胞。FP的特征與假性淋巴瘤類似。有專家提出，FP診斷基于胰腺導管周圍同時存在淋巴細胞浸潤及發生中心[7]。然而上述診斷中未對反應性生發中心的數量進行定義。后續報道病例中發現生發中心內伴Bcl-6表達陽性、Bcl-2陰性，從而完善了FP的組織學特征。由于FP的特性，導致其在術前檢查中易與其他疾病尤其是胰腺癌鑒別困難，因此組織學檢查目前是FP診斷的“金標準”，這也使得胰腺穿刺活檢具有特殊意義。

四、臨床特征

與AIP患者急性期波動性的梗阻性黃疸不同[19]，FP患者多無臨床癥狀。17篇文獻所報道的25例患者中，14例無明顯癥狀，行影像學檢查發現胰腺腫物，7例腹部疼痛不適，5例伴有皮膚鞏膜黃染，9例患者肝功能檢查顯示轉氨酶升高，2例患者自述發病以來體重減輕。體格檢查多數未見陽性體征。FP與AIP一樣，可累及胰腺外多處器官且受累器官組織學改變與胰腺相似，但目前尚未有理論依據支撐，僅1例FP患者曾因潰瘍性結腸炎行手術切除治療，其余患者并未有相關自身免疫性疾病病史。然而Zen等[3]的報道中，個別FP患者的確伴隨著部分膽管及膽囊相似性病理改變。也有學者提出FP可能是第3種類型的AIP[5]。兩者是否具有密切聯系，尚需進一步探索。

五、實驗室檢查

目前并無針對FP的相關特異性實驗室指標。25例患者中6例明確無血清IgG4水平升高，其他患者術前未行該檢查。FP是否與血清IgG4水平無關，因臨床病例較少，尚無法定論。當FP病變累及胰頭及膽管時，可主要表現以直接膽紅素為主的血清膽紅素升高，并伴有不同程度轉氨酶升高。23例患者中9例出現肝功能異常。此外，3例CA19-9高于正常值，其中2例同時伴有膽紅素升高，因此無法判斷CA19-9對于FP診斷是否有意義。對于其他腫瘤標志物，大多數患者未見異常。

六、影像學檢查

FP在B超下可表現為胰腺局部不規則團塊，多見于胰頭及胰尾部，多為單發，邊界不清，回聲明顯減低。彩色多普勒超聲檢查腫塊內一般無血流信號分布。EUS顯示部分患者病變位于胰頭部，并伴有遠端膽管狹窄及上段膽管擴張，胰管擴張及腹腔、胰腺周圍組織、腸系膜和主動脈旁區的淋巴結腫大則少見。EUS-FNA病理檢查結果多顯示為良性腺泡細胞簇、淋巴細胞等，少見異形細胞[3-4,6]。

CT下FP可表現出局限性腫塊形成、主胰管擴張、胰內膽管梗阻3種病變形式[7]，以腫塊形成最為多見。平掃CT提示腫塊為等密度，增強CT動脈期腫塊呈低密度改變，而靜脈期及延遲期則呈現相對較高密度。FP這種延遲性強化特點與胰腺癌類似，因此術前通過CT檢查難以確定病變性質。有學者認為，淋巴濾泡之間輕度纖維化改變也可以使FP在圖像上表現出與胰腺癌類似的征象[6]。而Kondo等[12]報道的3例患者，超聲檢查及MRI均提示胰腺體尾部約2 cm腫塊性病變，但CT檢查卻未發現明顯異常，術中證實病變確實存在。因此CT對于FP的診斷價值，還需進一步考證。

FP的MRI征象表現為T1像腫塊信號減弱，T2像腫塊信號略有增強[6]。伴有主胰管擴張及膽管梗阻的FP患者，行MRCP檢查對于病變位置的判斷可能更有意義。由于胰腺腫塊引起胰管擴張易被誤診為惡性腫瘤，故此類FP患者需聯合其他影像學檢查進行判斷。對于FP引起膽胰管擴張原因，有專家解釋為“腫塊性效應”結果[8-9]，它反映了胰腺局部淋巴樣增生，而與起源于導管細胞的胰腺癌不同，這恰恰提示了FP的組織病理學為良性。

PET-CT對FP定性診斷意義不大。Kondo等[12]將3例FP患者與17例胰腺癌患者的標準攝取值（standard uptake value,SUV）進行比較評估，發現胰腺癌患者SUV值約為FP患者的2.1倍，這可能有助于術前鑒別兩者。

其他檢查如ERCP等目前在FP中應用較少，僅在上述檢查無法判斷且高度懷疑惡性病變時輔以診斷。

七、治療及轉歸

對于FP，目前尚無明確的治療方法，現有文獻提供的多數病例均為術前無法排除胰腺癌的診斷而行手術切除治療。Nishino等[20]證實應用激素治療對于AIP患者有效，治療2～4周癥狀可明顯改善。而Gupta等[7]報道的1例FP患者未采取手術切除，通過類固醇治療后（具體用藥時間及用藥劑量不詳），胰腺腫塊的體積較之前相比縮小一半，這是否提示FP與AIP類似，對于激素治療較為敏感，但相關研究過少而難以定論。同樣，Nakata等[10]報道的1例FP患者因胰腺多發腫塊計劃行全胰切除術，術中胰頭部腫塊病理報告為良性，因此胰體部腫塊被保留，術后1年行MRI檢查發現腫塊自行消退，提示FP可能為一種良性的自限性疾病。而該病的長期預后尚不清楚，大多數患者經過術后長時間隨訪（最短1年，最長5年），并未提示復發或進展為相關惡性腫瘤。但Kaneko等[13]報道的1例患者因考慮胰頭癌行手術治療，但術中冷凍病理檢查未發現惡性細胞，考慮FP，故行膽總管空腸吻合，術后患者胰頭腫物逐漸縮小至消失。術后46、76個月，分別在患者左、右肝葉各發現1個圓形、低密度腫物，兩者均未經治療自行消失。術后81個月復查，沿右前段肝內膽管再次見1個界限清晰的腫物，行肝活檢顯示嚴重淋巴漿細胞浸潤，免疫組織化學檢測支持肝炎性假性腫瘤診斷。術后95個月，該腫瘤增大同時患者伴有高熱，因考慮良性病變未給予處置。術后102個月，腫瘤增大至10 cm，再次行多部位活檢取材，結果顯示，腫瘤內外病理結果不一致，考慮為彌漫大B細胞淋巴瘤合并肝炎性假性腫瘤，該患者后續經R-CHOP化療方案治療6個周期后，腫瘤體積縮小并消失，化療后12個月未見復發。因病例數少，FP后續是否可演變為肝炎性假性腫瘤及彌漫性大B細胞淋巴瘤尚不清楚。但研究者們認為該患者復發性肝炎性假性腫瘤表現為沿肝內膽管的異常腫瘤形成，可能是由于肝內膽管炎伴膽管淤積或膽總管空腸吻合術后的反流所致。此外，FP的治療還應從發病機制中考慮與Th17的關系，而Th17抑制劑地高辛及其衍生物等在Th17相關疾病中的臨床應用目前尚未全面開展[21-23]，尚需進一步探索它們在FP的治療作用[5]。

綜上所述，FP是一種以腫塊形成為主的CP，術前與胰腺癌鑒別困難，目前尚無敏感的血清學和免疫學標志物可提示病變，影像學特征也不具有特異性，因此術前穿刺活檢的病理結果尤為重要。另一方面，FP是否如AIP一樣，可將類固醇作為一種治療性診斷，目前尚無定論。臨床上在考慮FP時，應行多學科會診，從血清學、影像學、病理學等多維度進行診斷，嚴格把握手術指征，從而最大限度地降低誤診、誤治的發生率。

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