手術治療復發性原發顱內黑色素瘤1例并文獻復習

李劍 楊柳 張曙 顧志愷 嚴耀華 沈劍虹

【摘要】目的探討原發性顱內黑色素瘤的臨床表現、診斷及復發后的治療。方法回顧性分析南通大學附屬醫院2022年4月收治的1例經病理檢查證實的原發性顱內黑色素瘤復發病例，結合相關文獻總結顱內黑色素瘤的臨床表現、影像學特征、病理診斷及治療方法。結果患者經首次手術全切除后病理報告為惡性黑色素瘤，術后未行放化療等后續輔助治療，隨訪7年余復發，二次術后恢復良好，隨訪5月余未見復發。結論原發性顱內黑色素瘤長期生存者較罕見，其影像學表現多變，術前易誤診，手術全切除是治療關鍵，對于復發病例重復切除仍是延長生存期的方案；放化療效果不確切，手術結合立體定性放射治療、靶向治療、免疫治療等綜合方案似乎是原發性顱內黑色素瘤的最佳方案。

【關鍵詞】黑色素瘤；顱內；原發性；診斷；治療

【中圖分類號】R739.41【文獻標志碼】B【文章編號】1672-7770（2024）01-0110-04

Surgical treatment for recurrent primary intracranial melanoma： a case report and literature review LI Jian， YANG Liu， ZHANG Shu， et al. Department of neurosurgery， Affiliated Hospital of Nantong University， Nantong 226000，China

Corresponding author： YANG Liu

Abstract： ObjectiveTo investigate the clinical manifestations， diagnosis and treatment for recurrent primary intracranial melanoma. MethodsA case of recurrent primary intracranial melanoma which confirmed by pathological examination admitted to Nantong University Affiliated Hospital in April 2022 was analyzed retrospectively， and the clinical manifestations， imaging features， pathological diagnosis and treatment methods of intracranial melanoma were summarized in combination with relevant literature. ResultsTotal resection was performed in the first operation， and the pathological report was malignant melanoma. No radiotherapy and chemotherapy were performed after the operation. The follow-up period was more than 7 years， and there was no recurrence for 5 months after the second operation. ConclusionsLong-term survival of primary intracranial melanoma is rare， and its imaging manifestations are variable， and easy to misdiagnose before surgery. Total surgical resection is the key， and aggressively repeated surgical resection remains beneficial for recurrent cases. The effect of radiotherapy and chemotherapy are uncertain. Indeed， surgery combined with stereotactic radiosurgery（SRS）， targeted therapy， immunotherapy seem to be the best solution for primary intracranial melanoma.

Key words： melanoma; intracranial; primary; diagnosis; treatment

作者單位：226000 南通，南通大學附屬醫院神經外科（李劍，楊柳，顧志愷，嚴耀華，沈劍虹），病理科（張曙）

通信作者：楊柳

原發性顱內黑色素瘤較為罕見，約占顱內腫瘤的0.07%～0.17%；惡性程度高，臨床表現無特殊性，術前初次定性診斷較困難，預后不良，多數患者即使手術后仍短期復發或死亡，長期生存者更是罕見。本研究回顧性分析南通大學附屬醫院2022年4月收治的1例經手術切除、病理結果證實為原發性顱內黑色素瘤的病例，經過長達7年余隨訪，原位復發再次手術，現仍生存良好，并結合文獻分析，以加深對復發性病例的認識。

1資料與方法

1.1一般資料患者女，63歲，因“反應遲鈍伴左側肢體無力2月余”于2022年4月23日入院。既往2015年在南通大學附屬醫院行右顳葉腫瘤切除術（圖1），病理結合免疫組化檢查（Envision法）：HMB45（+）、S-100（+）、Melan-A（+）、Vim（+）、EMA（-）、CKPan（-），考慮 “惡性黑色素瘤”，術后家屬未行放化療。入院查體示，神志清楚，不能行走，反應遲鈍，言語緩慢，雙側瞳孔等大等圓；全身皮膚未見色素斑；左側肢體肌力Ⅱ級，右側肢體肌力Ⅳ級，肌張力正常。輔助檢查計算機斷層掃描（computer tomography，CT）示右側顳枕葉等密度團塊影；核磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示，右側顳枕葉可見團塊狀混雜信號，大小約5.2 cm×5.0 cm×5.5 cm，T1WI呈高信號，T2WI 及T2 FLAIR 呈等低信號，彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）呈高低混雜信號，增強后明顯強化，病灶累及右側側腦室，腦中線結構受壓左偏。診斷考慮右顳枕葉黑色素瘤復發（圖2 A-D）?！糉L）〗〖KH-2D〗

1.2手術方法患者于2022年4月26日在全麻下行手術治療，術中見顱骨板障內及硬腦膜明顯黑染，腦皮層即可見黑色腫瘤（圖2E-G），其質脆且軟，血供豐富，但止血并不困難，有不完整包膜，與腦組織邊界清楚，腫瘤內部有明顯陳舊性出血，呈血凝塊狀或黑色污泥狀；顯微鏡下連同侵入右側側腦室的腫瘤一并全切除（圖2H），盡可能電凝切除增厚變黑的周邊硬腦膜，同時以人工硬腦膜完全替代黑染硬腦膜，骨窗及骨瓣邊緣電凝灼燒，骨瓣復位固定。

1.3病理檢查蘇木精伊紅（hematoxylin eosin，HE）染色示，細胞呈片狀、束狀排列，細胞核較大，多為橢圓形，核分裂象多見，考慮惡性腫瘤；免疫組化標記結果（Envision法）： Melan-A（黑色素A）（+）， HMB-45（+），S-100（+），SOX10（+），CKpan（-），EMA（-），LCA（-），SMA（-），CD99（-），GFAP（-），Ki-67（約20%+）。診斷：結合HE及IHC結果，符合黑色素瘤（圖3）。

1.4隨訪首次術后未行放化療，經過7年余的隨訪腫瘤復發；本次術后出院時神志清楚，左側肢體無力好轉、肌力恢復至Ⅲ-Ⅳ級；二次術后仍建議其行后續放化療和靶向、免疫治療等，家屬依從性差及經濟原因未執行，隨訪至今5個月余，目前能獨立行走、仍生存良好。

2討論

顱內黑色素瘤分為原發性和轉移性，以轉移性黑色素瘤最多見，原發性黑色素瘤十分罕見。一般認為原發性顱內黑色素瘤來源于軟腦膜或蛛網膜的黑色素細胞。

本例患者首次術前也無明顯定位體征，單純以頭痛頭暈入院；第二次腫瘤復發，由于腫瘤體積較大、有占位效應，導致反應遲鈍和左側肢體無力、不能行走等表現。

顱內黑色素瘤CT平掃無特異性，多為類圓形、結節狀影，等密度或稍高密度。MRI表現多樣，主要取決于腫瘤中黑色素的含量和腫瘤內的出血量［1］。典型的黑色素瘤因含有順磁性的黑色素物質而表現為特征性的T1WI高信號、T2WI低信號， 增強掃描呈明顯強化［2］。根據瘤內黑色素含量不同，將MRI表現分為4型。（1）黑色素型： T1WI高信號、T2WI低信號；（2）非黑色素型：T1WI 低或等信號，T2WI高或等信號；（3）混合型：MRI表現出一種混合性質；（4）出血型：表現不同時期出血的MRI特征。本例患者右顳葉腫瘤原位復發，呈分葉狀，內側部分符合典型黑色素瘤MRI特征，但外側部分信號不完全一致，增強后可見腦膜、腦室內也有強化，手術證實顳底硬腦膜、蛛網膜、顱骨均被腫瘤侵及，腦室內壁及脈絡叢均見腫瘤（圖2）。雖然黑色素瘤具有一定影像學特征，但由于發病率低，有時影像學特點又不典型，術前仍難以準確診斷，特別是當并發有瘤內出血時，其磁共振信號混雜多樣，更易誤診為單純腦出血或不典型腦膜瘤。有報道17例中樞神經系統原發性黑色素瘤患者僅有3 例（18%） 術前確診［3］。本例患者首次入院時亦是誤診，術前MRI報告為腦膜瘤可能（圖1）。

病理是診斷黑色素瘤的金標準。典型黑色素瘤鏡下可見大而圓的黑色素細胞， 其核深染， 胞漿豐富并含數量不等的黑色素（圖3A）。免疫組化檢測對診斷顱內黑色素瘤有重要意義，常用的腫瘤標記物有Melan-A、HMB-45、S-100、SOX10等，其中S-100敏感性最高但特異性較差，幾乎在所有的黑色素瘤細胞中表達均陽性；Melan-A和HMB-45特異性較高，但敏感度不一；SOX10被認為是診斷惡性黑素瘤高敏感且特異的標志物，在原發性和轉移性黑素瘤中敏感性高達97％～100％［4］；Ki-67陽性率對于鑒別黑色素瘤良性與惡性有一定的意義。本病例中多種標記物均為陽性（圖3），增加了診斷準確性。故在臨床病理診斷中，常需要兩種及以上的免疫標志物聯合使用。

基于目前診療水平，盡管有多種可能的治療方法，但臨床對于顱內原發性黑色素瘤的治療結果仍不滿意；由于其惡性程度高、對放療和化療效果不確定、治療后易復發等特點，導致其預后較差［2，5-6］。普遍認為，原發性顱內黑色素瘤患者的預后要好于繼發顱內黑色素瘤的患者。原發性顱內黑色素瘤生存期數月至數年不等，而繼發性顱內惡性黑色素瘤的中位生存期只有幾個月甚至更短。廖聲潮等［7］報告9例顱內黑色素瘤患者的臨床資料，在隨訪的7例中6例術后3～18個月死亡，1例原發性顱內黑色素細胞瘤患者術后36個月死亡，平均生存期僅為6.8個月。Man等［8］對原發性中樞神經系統黑色素瘤進行了一項大宗病例回顧，統計分析了84例患者的生存期，其1年、2年、3年、5年的生存期分別為89.3%、75.6%、65.2%和37.7%，中位生存期為15個月；同時得出結論年齡小于19 歲，顱內腫瘤位置是預后差的獨立危險因素。Byun等［9］研究結果顯示，原發性顱內黑色素瘤總生存率在6個月時為100%，到18 個月時則降至25%；無進展生存率從3個月時66.7%降至12個月時的16.7%，中位生存期不到1年。目前比較一致的觀點認為，手術切除是原發性顱內黑色素瘤的首選治療方案［3，10-11］；如情況許可，則盡可能全切除腫瘤，范圍包括受侵犯的顱骨、周邊硬腦膜，蛛網膜、軟腦膜等。本例復發患者術中值得注意的一個細節，發現首次手術后修補替換的人工硬腦膜大部分未受腫瘤侵犯黑染（圖2F），硬腦膜的復發黑染則表現在人工硬腦膜周圍的正常硬腦膜上，這說明首次手術切除的徹底性很重要，盡可能多切除受累的硬腦膜，甚至連同受侵犯的顱骨一并去除，再更換鈦板修補缺損，對于延緩復發時間、延長生存期有利。大部分研究表明，腫瘤全切除患者的生存率及預后優于部分切除的患者［12-16］。腫瘤切除程度與患者預后呈正相關［8-13］。對于復發性顱內黑色素瘤，積極重復的手術切除仍是首選，對患者仍然有益［13］。有個案報道顯示，對多次復發的原發性顱內惡性黑色素瘤經過三次手術加術后放化療，最長生存期達22年余［14］。目前，由于原發性顱內黑色素瘤少見，尚沒有標準的化療方案，多數研究表明即使術后化療，但效果非常有限，迄今尚未觀察到總體生存率改善。同樣，放療作為輔助治療的療效尚不肯定且存在爭議，主要被推薦用于腫瘤部分切除殘留或復發的顱內黑色素瘤患者。另外，對于病灶位于功能區、腦深部、病灶較?。ㄖ睆健? cm）、不合并明顯顱高壓的病例，也可建議局部放療（立體定性放射外科治療、γ-刀等）。Dar等［15］回顧性分析了立體定向放射外科在13例復發或殘留的顱內原發性黑色素瘤患者治療中的作用，通過24個月的中位隨訪，腫瘤總體局部控制率為76.9%，認為立體定向放射外科治療是復發和殘留顱內原發性黑色素細胞瘤的合理選擇。其實，對于原發性顱內黑色素瘤術后輔助治療的效果一直存在不同觀點。有研究顯示接受術后輔助治療與未行輔助治療的患者生存期無顯著差異［12］。部分研究認為，根治性切除加術后放療和/或化療可以獲得更高總體生存期［10，16-17］。也有觀點認為，與單純手術患者相比，手術聯合放療雖然延長了腫瘤局部復發的時間，但總生存期并沒有明顯延長。近來靶向治療和免疫治療得到發展［18-19］，特別是對攜帶BRAF V600E基因突變的轉移性顱內黑色素瘤，一些指南強烈建議靶向治療可作為一線治療選擇［20-21］。Rulli等［22］認為，靶向治療聯合免疫治療比免疫聯合放療更能改善轉移性黑色素瘤的預后。雖然目前相關的靶向治療、免疫治療研究集中于轉移性黑色素瘤，但也為它們在原發性顱內黑色素瘤中的研究與應用開辟了道路，有望成為新的治療選擇［12，16］。本例患者首次術后未行任何輔助治療，但生存良好7年余，據此也印證了手術全切除的重要性，從另一個側面反映了放化療可能對延長復發和生存期效果不確定；腫瘤原位復發，再次積極手術全切除，神經功能改善、恢復良好，也說明對于復發病例重復切除仍是改善生存質量、延長生存期的關鍵。但由于該患者二次術后隨訪時間偏短，后續仍需進一步跟蹤觀察治療效果。

總之，原發性顱內黑色素瘤臨床較為罕見，未行輔助治療而長期生存的更是罕見，影像學表現多變，術前易誤診，手術全切除是治療關鍵，對于復發病例重復切除仍是延長生存期的首選方案；放化療效果不確切，根治性切除結合立體定性放射治療、靶向治療、免疫治療等綜合方案似乎是原發性顱內黑色素瘤的最佳方案。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

［參 考 ?文 ?獻］

［1］Setsu T，Tsuchiya A，Terai S.Changes in magnetic resonance imaging findings in a malignant melanoma patient［J］.Intern Med，2020，59（13）：1671-1672.

［2］劉俊杰，汪衛建，周彥汝，等.顱內惡性黑色素瘤的影像學特點分析［J］.中國實用神經疾病雜志，2021，24（17）：1506-1515.

［3］陳利鋒，韓麗娜，劉嘉霖，等.中樞神經系統原發惡性黑色素瘤臨床分析［J］.臨床神經外科雜志，2020，17（5）：528-532.

［4］Mito JK，Conner JR，Hornick JL，et al.SOX10/keratin dual-color immunohistochemistry：an effective first-line test for the workup of epithelioid malignant neoplasms in FNA and small biopsy specimens［J］.Cancer Cytopathol，2018，126（3）：179-189.

［5］Curti BD，Faries MB.Recent advances in the treatment of melanoma［J］.N Engl J Med，2021，384（23）：2229-2240.

［6］Davis LE，Shalin SC，Tackett AJ.Current state of melanoma diagnosis and treatment［J］.Cancer Biol Ther，2019，20（11）：1366-1379.

［7］廖聲潮，龍飛，莫凱，等.手術治療顱內黑色素瘤的臨床療效觀察［J］.中華神經外科雜志，2021，37（3）：295-297.

［8］Man WT，Wang GH.Incidence，outcomes and predictors of primary central nervous system melanoma：a SEER-based study［J］.World Neurosurg，2019，129：e782-e790.

［9］Byun J，Park ES，Hong SH，et al.Clinical outcomes of primary intracranial malignant melanoma and metastatic intracranial malignant melanoma［J］.Clin Neurol Neurosurg，2018，164：32-38.

［10］Hani U，Bakhshi SK，Shamim MS.Primary intracranial malignant melanoma［J］.J Pak Med Assoc，2020，70（3）：554-556.

［11］黃銀興，望家興，田君，等.顱內惡性黑色素瘤的外科治療體會（附七例報道）［J］.中華神經醫學雜志，2020，19（8）：820-824.

［12］Arai N，Kagami H，Mine Y，et al.Primary solitary intracranial malignant melanoma：a systematic review of literature［J］.World Neurosurg，2018，117：386-393.

［13］Huang YM，Yeh KY，Chen PY，et al.Primary intracranial malignant melanomas in solitary type：a tertiary center experience［J］.J Clin Neurosci，2022，101：37-46.

［14］Wong TF，Chen YS，Zhang XH，et al.Longest survival with primary intracranial malignant melanoma：a case report and literature review［J］.World J Clin Cases，2022，10（30）：11162-11171.

［15］Dar N，Mantziaris G，Pikis S，et al.Stereotactic radiosurgery for intracranial primary melanocytomas［J］.World Neurosurg，2022，164：160-166.

［16］Li CB，Song LR，Li D，et al.Primary intracranial malignant melanoma：proposed treatment protocol and overall survival in a single-institution series of 15 cases combined with 100 cases from the literature［J］.J Neurosurg，2019，132（3）：902-913.

［17］Puyana C，Denyer S，Burch T，et al.Primary malignant melanoma of the brain：a population-based study［J］.World Neurosurg，2019，130：e1091-e1097.

［18］Dummer R，Queirolo P，Abajo Guijarro AM，et al.Atezolizumab，vemurafenib，and cobimetinib in patients with melanoma with CNS metastases（TRICOTEL）：a multicentre，open-label，single-arm，phase 2 study［J］.Lancet Oncol，2022，23（9）：1145-1155.

［19］Fujimura T，Muto Y，Asano Y.Immunotherapy for melanoma：the significance of immune checkpoint inhibitors for the treatment of advanced melanoma［J］.Int J Mol Sci，2022，23（24）：15720.

［20］Tawbi HA，Forsyth PA，Hodi FS，et al.Long-term outcomes of patients with active melanoma brain metastases treated with combination nivolumab plus ipilimumab（CheckMate 204）：final results of an open-label，multicentre，phase 2 study［J］.Lancet Oncol，2021，22（12）：1692-1704.

［21］Tawbi HA，Forsyth PA，Hodi FS，et al.Safety and efficacy of the combination of nivolumab plus ipilimumab in patients with melanoma and asymptomatic or symptomatic brain metastases（CheckMate 204）［J］.Neuro Oncology，2021，23（11）：1961-1973.

［22］Rulli E，Legramandi L，Salvati L，et al.The impact of targeted therapies and immunotherapy in melanoma brain metastases：a systematic review and meta-analysis［J］.Cancer，2019，125（21）：3776-3789.

（收稿2022-09-29修回2023-02-03）