角膜透鏡技術治療圓錐角膜的研究進展

王曉璇,雷玉琳

0 引言

圓錐角膜是一種常見的先天性的、進展性的、非炎癥性的角膜變性疾病,通常在青少年發病。圓錐角膜的主要特征為:角膜中央或旁中央部非炎癥性進行性變薄并向前呈圓錐狀突起,其中圓錐頂端變薄最明顯,同時會造成高度不規則近視散光和不同程度視力損害,嚴重者可能會導致視力喪失[1]。這種改變可能是雙眼明顯不對稱的,而且角膜變薄通常發生在角膜擴張之前。如果任由病情發展大多數患者最終會形成角膜瘢痕,進一步影響視力。通常早期應用框架眼鏡和硬性角膜接觸鏡(RGP)圓錐角膜進行屈光矯正,進展期應用角膜交聯術控制圓錐角膜的進展,晚期圓錐角膜患者使用隱形眼鏡、框架眼鏡都不能獲得足夠的矯正視力,對于這類患者,可以選擇進行角膜移植,其中穿透性角膜移植(penetrating keratoplasty,PKP),是用透明角膜組織替代原有整個角膜,這是隱形眼鏡不耐受的晚期圓錐角膜患者的最常用手術方式[2],其次深板層角膜移植術(deep aterior lamellar keratoplasty,DALK)去除角膜淺層(后彈力層和內皮層保持完整),代之以健康供體組織[3]。隨著科技發展飛秒激光興起,飛秒激光作為一種紅外線激光,它具有作用時間短、瞬間功率高以及熱效應區域小等優點,因此可完成高精確度的切開[4]。因此,由飛秒激光輔助的角膜透鏡移植術也逐漸用來治療圓錐角膜。本文便是對角膜透鏡技術治療圓錐角膜的研究進展進行綜述。

1 角膜透鏡技術治療圓錐角膜的發展史

Barraquer早在20世紀50-60年代便提出了角膜鏡片術并于1961年發明了微型冷凍車床切削技術,1963年首次完成了人眼異體冷凍切削角膜鏡片移植也稱層間角膜鏡片術,該手術是將供體角膜冷凍切削,制成具有一定屈光力的凸型角膜鏡片,移植給受體眼[5]。Kaufman于1979年提出了表面角膜鏡片術,它是在角膜磨鑲術的基礎上對角膜鏡片術的改進,首先去除受體角膜中央區上皮,然后將切削成不同屈光度的異體角膜組織鏡片移植于受體角膜表面[6]。該手術可適用于無晶狀體眼、圓錐角膜、不宜行準分子激光或可植入式接觸鏡(implantable collamer lens,ICL)的單眼高度屈光不正者和角膜變薄類疾病。與此同時該手術方式還存在許多不足,例如:術后視力恢復緩慢、解凍后鏡片變形、角膜鏡片切削不夠準確、矯正效果難以預測、設備昂貴、操作困難,供體有限、感染風險高等。

隨著飛秒激光的出現與發展,可以將手術中獲取的角膜基質透鏡通過2-4 mm的小切口植入由飛秒激光產生的受體囊袋中。相較于之前手術方式該方法極大地提高了透鏡切削的準確性、可以更加精確地預測矯正結果;同時術后炎性反應和愈合反應比較輕、感染風險幾乎為零;而且術后無需縫合,從而避免了縫合瘢痕;供體數量大。

2 飛秒激光輔助的角膜透鏡技術

飛秒激光小切口角膜基質透鏡取出術(small incision lenticule extraction,SMILE)是一種具有無瓣、微創、安全、有效、屈光可預測性等優點的新型角膜屈光手術。通過SMILE手術產生的角膜基質透鏡是一種良好的生物學材料,進行移植時感染風險低[7]?？梢杂脕沓C正遠視、治療角膜潰瘍和穿孔、也可以用來治療圓錐角膜[8]。當前,用來治療圓錐角膜的透鏡有:近視SMILE手術來源的凸透鏡、遠視SMILE手術來源的凹透鏡,以及由飛秒激光從受體中取得的平行透鏡。

2.1近視SMILE來源的角膜基質透鏡(凸透鏡)用于治療薄角膜圓錐角膜

2.1.1研究現狀角膜膠原交聯術是利用化學原理增加角膜膠原纖維之間的鏈接。從而使角膜的生物力學得到加強,以此起到有效控制圓錐角膜的進一步發展的作用[9-10]。但是手術過程中核黃素和紫外線可能會對角膜內皮造成損傷,所以為防止角膜內皮的損傷,手術標準要求去上皮后角膜厚度大于400 μm的圓錐角膜可行標準的角膜膠原交聯術[11]。這對薄角膜圓錐角膜的治療構成了一個重大的挑戰,隨著角膜厚度的降低,內皮損傷不可避免。目前已經提出了幾種解決方案來解決這一問題,包括給予低滲核黃素、定制的測厚儀引導的上皮清創、角膜透鏡植入輔助交聯和加速高能量角膜膠原交聯術(corneal collagen cross-linking,CXL)[12]。最近的一種方法是將SMILE手術中獲取的角膜基質透鏡放入圓錐角膜患者的囊袋里,從而增加角膜厚度以達到角膜膠原交聯所需要的厚度要求。

采用飛秒激光輔助角膜基質透鏡植入聯合角膜膠原交聯的治療方法已經取得了良好的研究成果,Sachdev等[13]將從SMILE治療近視中獲取的角膜基質透鏡分別植入了3只角膜厚度均小于400 μm的薄角膜圓錐角膜患眼中,然后再對患眼進行角膜膠原交聯治療,術后矯正視力明顯提高、隨訪1 a中角膜曲率穩定。王坤寧等[14]對1例最薄點厚度僅有396 μm的薄角膜圓錐角膜患者進行治療,采用了角膜基質透鏡植入聯合角膜膠原交聯術的治療方法,術后隨訪發現,有效控制了圓錐角膜的進展。Zhao等[15]對1例18歲薄角膜患者進行了飛秒激光輔助角膜基質透鏡聯合角膜膠原交聯治療,術后視力提高,角膜透明,曲率保持穩定,表明該手術方式有效控制了圓錐角膜的進展。王瑋瑋[16]將冷凍過的角膜基質透鏡植入薄角膜的圓錐角膜患者的囊袋里,4 mo后,等患者的屈光度及厚度穩定后再行角膜膠原交聯手術,術后角膜最薄點厚度顯著增加,角膜曲率趨于穩定,有效延緩了圓錐角膜的進展。孫西宇等[17]采用角膜基質透鏡植入結合角膜膠原交聯術治療1例不接受角膜移植方案的患者,術后復查各項指標表明該手術方式具有良好的療效。以上共同表明了角膜基質透鏡的植入聯合角膜膠原交聯術治療圓錐角膜的安全性和有效性。

除了飛秒激光輔助角膜基質透鏡聯合角膜膠原交聯治療之外,有研究發現角膜基質透鏡的植入本身就有抑制圓錐角膜進一步發展的作用。Semiz團隊[18]對40例診斷為2期或3期晚期圓錐角膜患者進行角膜移植手術,包含60只患眼,所有患眼均為薄角膜,其中最小和最大角膜厚度分別為300和419 μm。術后經過隨訪發現術后患者視力均較術前有所提高、角膜地形圖檢查K1、K2都有所降低、OCT檢查角膜厚度都增厚。此外有研究表明圓錐角膜中β-肌動蛋白表達的降低和基質角化細胞的減少可能會造成細胞骨架的不穩定和基質的變薄和減弱[19-20],所以Semiz團隊[18]取植入的一小部分透鏡與圓錐角膜患者獲得的角膜透鏡進行了比較,可見植入的透鏡角化細胞和端粒細胞樣細胞,外觀健康,細胞器發育良好,纖維厚度明顯大于圓錐角膜組。這項研究表明近視SMILE來源的新鮮角膜基質透鏡植入術是一種安全、經濟、可靠的技術,可增加角膜厚度,提高視力,促進參與基質再生的健康角化細胞和telcell樣細胞的再生。雷玉琳等[21]對1例最薄點厚度僅有302 μm的薄角膜晚期圓錐角膜患者進行了異體角膜基質透鏡移植的治療,術后角膜厚度增加、角膜表面光滑、基質透鏡透明性良好,末次隨訪角膜曲率、前后表面高度均低于術前,表明角膜基質透鏡植入有助于視力恢復和預防圓錐角膜進展。

2.1.2該手術方式的優點角膜膠原交聯可以有效控制圓錐角膜的進展,但是對于薄角膜來說還有很大的限制,而SMILE手術的盛行,為圓錐角膜的治療提供了新方案,它產生角膜基質透鏡是一種很好的供材,具有生物相容性好以及經濟易獲得等優點,以上研究表明近視SMILE來源的角膜基質透鏡治療薄角膜圓錐角膜取得了良好療效,不僅增加了角膜的厚度、擴大了手術的適應證、推遲甚至避免了角膜移植的可能、有效提高了患者視力,而且隨著飛秒激光廣泛開展,角膜基質透鏡來源豐富、易獲取、成本低、生物相容性好。圓錐角膜多為青少年發病,此方法的實行將會為圓錐角膜晚期的青年患者提供更多的選擇。

2.1.3不足角膜基質透鏡植入治療圓錐角膜有很大優勢的同時也存在一定的局限性,例如:手術操作難度大、術后早期反應略重,而且有研究發現在光鏡和電鏡下觀察到角膜基質晶狀體表面出現毛刺、纖維斷裂和組織橋,并且在微觀尺度上并非完全光滑[22-23]。近視SMILE來源的透鏡為凸透鏡,而圓錐角膜患者的角膜曲率本身就高,如此便導致原本就高曲率的角膜變得曲率更高,使屈光度變得更大,從而不利于術后屈光不正的矯正,影響患者的生活質量。但是如果將SMILE產生的角膜基質重塑和定制之后再進行植入將有效解決該問題,可以利用準分子激光對取出的角膜基質透鏡進行局部切削,使其中央變平以完成角膜基質透鏡的重塑。但是屈光結果的準確性和可預測性需要進一步研究。

2.2遠視SMILE來源的角膜基質透鏡(凹透鏡)用于治療薄角膜圓錐角膜

2.2.1研究現狀自2011年首次發表以來,SMILE手術已在全球范圍內進行了超過600萬次治療,已成為一種現代、微創、可靠的治療近視和近視散光的手術。SMILE治療遠視也已開發并發表了初步研究。Pradhan等[24]對接受治療的93眼進行了遠視SMILE手術,顯現出與遠視LASIK相似的中心精度,經術后回訪檢查發現3-12 mo間屈光和地形穩定性良好。Reinstein等[25]對199例患者進行了SMILE遠視治療,術后結果表明該手術是一種矯正復合遠視散光的有效治療方法,表現出高水平的療效、可預測性、安全性和穩定性。而且Reinstein等[26]通過比較遠視SMILE手術與遠視LASIK手術,發現遠視SMILE的光學區直徑比遠視LASIK的等效光學區直徑大,所以與LASIK相同區域相比,SMILE在球差誘導方面有所改善。上述數據證明了SMILE治療遠視是一種可行且有效的方式。隨著遠視SMILE的開展,其產生的角膜基質透鏡也可以用來作為透鏡植入術的材料。

在之前的Mastropasqua等[27]的一項人體角膜離體研究中,我們發現植入遠視SMILE來源的角膜基質透鏡是一種可行且可重復的手術,可以在增加基質厚度的同時誘導角膜中央扁平化。隨后Mastropasqua等[28]對10例Ⅲ期和Ⅳ期穩定型薄角膜圓錐角膜患者進行一種新型的飛秒激光輔助角膜基質透鏡治療,使用飛秒激光對從人眼庫中取得的角膜進行遠視SMILE手術,從而取得角膜基質透鏡,將其放入受體眼由飛秒激光產生的囊袋中,術后無感染、上皮缺損、間質浸潤或免疫排斥的病例,患者視力均有提高,OCT檢查發現角膜厚度均增加,角膜地形圖檢查結果均表明錐體扁平化,活體共聚焦顯微術檢查發現,所有病例在隨訪期間均未觀察到角膜炎。6 mo時,角化細胞形態接近正常,角膜基質透鏡中的大部分細胞可見明亮的角化細胞,形狀更規則,反射率規則,而細胞外組織呈現正常透明度。該研究表明遠視SMILE來源的角膜基質透鏡用于治療薄角膜圓錐角膜是一種可行且有效的角膜間質重塑技術,可改善晚期中央圓錐角膜的視力和角膜的規律性。

2.2.2該手術方式的優點對于薄角膜患者,其厚度低于角膜膠原交聯術的推薦值,遠視SMILE手術產生的凹透鏡是一種良好的供材,可以用來增加薄角膜圓錐角膜患者的角膜厚度,該手術方式不僅可以增加角膜厚度,而且可以使患者角膜中央扁平化,可以有效控制圓錐角膜進一步發展,而且使得術后角膜中央曲率降低,從而有利于術后視力的矯正。

2.2.3不足與近視SMILE手術相比,遠視SMILE手術導致更多的角膜基質膠原纖維紊亂且屈光回退的發生率更大。而且遠視SMILE手術的難度更大,角膜曲率的改變和上皮重構的存在可導致意想不到的屈光結果,最終的屈光是不可預測的。其次進行手術的患者都患有晚期圓錐角膜并且對隱形眼鏡不耐受,所以手術引起的角膜曲率改善是否有利于隱形眼鏡耐受性,是否對視力產生更大的影響需要進一步研究。目前研究的主要局限性是樣本量小,并且選擇的都是中央圓錐角膜患者,以方便進行透鏡體植入和集中手術,對于常見的偏心性圓錐角膜患者是否適用需要進一步的研究。

2.3飛秒激光輔助微創板層角膜移植術治療進展性圓錐角膜

2.3.1研究現狀Pradhan等[29]對1例20歲的隱形眼鏡不耐受的薄角膜圓錐角膜患者進行了飛秒激光輔助微創板層角膜移植術(FL-MILK),將從供體角膜中取出的平行角膜基質透鏡用準分子激光進行消融,以降低屈光度,然后將獲得的透鏡放入受體眼由飛秒激光創建的囊袋中,術后1 a右眼視力穩定、無明顯水腫殘余,Pentacam檢查發現最大高度略有增加,但最大和最小高度之間的差距大大縮小了,散光也減少了,OCT檢查顯示角膜厚度增加了,但是比計劃厚度厚了117 μm。Gao等[30]為了進一步評價飛秒激光輔助微創板層角膜移植術治療晚期圓錐角膜的初步安全性和有效性,對22例晚期圓錐角膜患者進行治療,用飛秒激光在受體角膜上創建一個150 μm深度的囊袋,供體角膜采用FS200激光系統的板層法制備,用鈍性剝離法分離供體角膜上皮,將獲得的角膜基質透鏡放入創建好的囊袋中,任何治療的眼睛在術后隨訪的2 a均未觀察到上皮植入、感染或同種異體排斥的跡象,且角膜透明性良好,平均裸眼視力較術前有所提高,角膜形態學方面,手術后角膜前中央抬高有統計學意義的降低,然而,平均角膜測量值與術后沒有差異,角膜中央厚度在術后增加,采用Scheimpflug非接觸式測壓儀(Corvis ST)研究了變形幅度(DA)和剛度參數A1(SP-A1),SP-A1顯著升高和DA顯著降低表明角膜僵硬度升高。以上研究共同證明了飛秒激光輔助微創板層角膜移植術治療進展性圓錐角膜的安全性和有效性,表明這種微創移植可能是晚期圓錐角膜的可行選擇。但該手術方式還在起步階段,后續是否能維持良好的控制效果還需要進一步的研究。

2.3.2該手術方式的優點這種手術方式增加了角膜厚度,增加了角膜的生物力學。與深板層角膜移植術相比,不影響受體的內皮細胞。同時避免了縫合帶來的風險,例如:誘導不規則散光、膿腫和感染、組織糜爛和炎癥等。因為供體內皮細胞層的質量不那么重要,因此組織的成本可能更低,而且更容易獲得。排異反應的風險更低,視力恢復更快。潛在優勢可能包括保存了角膜前神經叢,從而潛在地減少了移植后神經營養并發癥的發生率。根據Huang等[31]先前的報導供體的移植物直徑越大,對圓錐角膜受體床的壓力就越大,較大的平面透鏡可能更理想地調節角膜曲率與偏心擴張。該手術方式可以將較大的平面透鏡植入患眼。而且該透鏡可以被定制,以反映每個病例上要處理的特定錐體。

2.3.3不足圓錐角膜造成的角膜扭曲以及嚴重的角膜瘢痕可能會影響飛秒激光的切削。而且在之前的研究中最終角膜厚度比預計的厚,可能與板層擴張以及供體消腫程度的不確定性有關。

3 總結

凹透鏡體(遠視SMILE衍生透鏡體)、凸透鏡體(近視SMILE衍生透鏡體)或平行透鏡體的植入,均可擴大薄角膜的間質體積并使錐體變平,顯著改善裸眼視力、矯正視力以及屈光度。研究發現角膜基質透鏡植入是增加角膜厚度、矯正晚期圓錐角膜患者屈光畸變、擴大角膜體積、調節角膜曲率的一種可行技術,角膜膠原交聯術也可能減少或防止圓錐角膜的發展。然而,為了進一步提高角膜植入術的療效,需要對該技術進行標準化(如是否交聯,是否使用凸、平面或凹透鏡),并建立一個數學模型,考慮長期上皮厚度變化和間質重塑,以確定透鏡的形狀或輪廓。而且由于角膜表面不規則,對患有圓錐角膜的眼睛進行精確的屈光評估是困難的。此外,角膜曲率的改變和上皮重構的存在可導致意想不到的屈光結果,所以最終的屈光是不可預測的。

該手術方式仍處于起步階段,需要更多的后續研究,來證明其安全性與穩定性,還需要更長時間的隨訪,來評估阻止圓錐角膜進展方面的效果。目前的研究顯示了不錯的結果,圓錐角膜多為青少年發病,此方法的實行將會為圓錐角膜晚期的青年患者提供更多的選擇。