世界衛生組織《2023年全球結核病報告》解讀

舒薇 劉宇紅

結核病目前仍然是世界上最大的傳染病“殺手”之一,每年導致上千萬人口發病,每天仍然有超過3500人死于這種可預防、可治愈、通過空氣傳播的疾病。目前全球結核病防控成效距離世界衛生組織(World Health Organization,WHO)和聯合國(United Nations,UN)提出的“終止結核病策略”目標還存在很大的差距,需要采取緊急行動。

2023年11月7日,WHO通過《2023年全球結核病報告》[1]發布了全球最新的結核病疫情形勢,以及抗擊結核病行動的成效。目前,全球結核病診斷和治療服務規模已經顯著恢復,新型冠狀病毒感染對結核病防治服務的不利影響也開始扭轉。本文通過對全球報告中重要內容進行解讀,為我國結核病防治領域專業人員掌握前沿動態提供參考。

一、全球結核病疫情負擔

(一)全球結核病估算發病情況

2022年,全球結核病估算發病患者為1060萬例(95%UI: 990～1140萬),高于2021年的1030萬例和2020年的1000萬例。其中55%為男性,33%為女性,0～14歲的兒童占12%。2022年全球結核病估算發病率為133/10萬(95%UI:124/10萬～143/10萬),較2020—2022年間增加了3.9%,與2015年相比的發病率凈降幅僅為8.7%,距離WHO“終止結核病策略”的“2025年設定的下降50%”的里程碑目標仍有較大差距。

全球各國結核病流行的嚴重程度差異較大。30個結核病高負擔國家占全球所有發病總數的87%,其中印度(27%)、印度尼西亞(10%)、中國(7.1%)、菲律賓(7.0%)、巴基斯坦(5.7%)、尼日利亞(4.5%)、孟加拉國(3.6%)和剛果(3.0%)等8個國家占全球發病總數的2/3以上。全球有57個國家的結核病發病率低于10/10萬,已實現WHO制定的到2035年全球終止結核病流行的結核病發病率目標,但大多數分布在美洲地區和歐洲地區,少數分布在東地中海地區和西太平洋地區。30個結核病高負擔國家中的大多數國家發病率位于150/10萬～400/10萬,其中中非共和國、朝鮮、加蓬、萊索托和菲律賓等國的發病率高于500/10萬。從區域上看,WHO東南亞地區(46%)、非洲地區(23%)和西太平洋地區(18%)為結核病高發區域;東地中海地區(8.1%)、美洲地區(3.1%)和歐洲地區(2.2%)所占比例較小。其中,降幅最大的是歐洲地區, 2015年到2022年發病率凈降幅為25%;非洲地區到2022年也下降了23%,這兩個地區都實現了“終止結核病策略”的第一個階段性目標。值得注意的是美洲地區,2015—2022年間發病率凈增長14%,需要加大關注。從國家層面看,83個國家(主要位于歐洲地區和非洲地區)從2015年至今估算發病率減少了20%以上,實現了“終止結核病策略”的第一個階段性目標。根據估計,這期間有21個國家的發病率降幅超過了50%,包括1個結核病高負擔國家(南非)。但是,需要加大關注的是,全球有39個國家2022年的結核病發病率較2015年高出5%以上,這些國家主要集中在美洲地區,但也包括亞洲的4個結核病高負擔國家:印度尼西亞、蒙古、緬甸和菲律賓。

我國的結核病估計發病患者為74.8萬例(95%UI:63.4萬～87.2萬),位列全球第三。發病患者例數較2015年下降了15.6萬,估計發病率也由2015年的65/10萬下降至2022年的52/10萬,下降趨勢顯著,但是距離終止結核病目標還有較大差距。

(二)全球結核病估算死亡情況

2022年全球約有130萬例患者死于結核病(95%UI:118萬～143萬),較2020年和2021年的約140萬例有了明顯的回落。但結核病仍然是全球僅次于新型冠狀病毒感染的第二大單一傳染源死因,造成的死亡患者例數幾乎是HIV/AIDS的2倍。值得關注的是,2020—2022年新型冠狀病毒感染大流行導致新增了近50萬例因結核病死亡的患者。2015—2022年間,全球因結核病死亡負擔的凈降幅為19%,距離WHO“終止結核病策略”的“2025年設置的下降75%”的目標尚有巨大的差距。在地區層面看,非洲地區和歐洲地區在結核病死亡負擔下降方面領先其他地區,到2022年分別下降了38%和32%,實現了“終止結核病策略”的第一個階段性目標。美洲區仍然是需要關注的地區,2022年因結核病導致的估算死亡患者例數遠高于2015年,上升了41%。在國家方面看,2022年全球有47個國家實現或超越了“終止結核病策略”的第一個階段性目標,也就是自2015年以來死亡人數下降了至少35%。部分國家下降幅度超過50%,包括5個結核病高負擔國家(肯尼亞、莫桑比克、烏干達、坦桑尼亞和贊比亞)和一個列入觀察名單的國家(俄羅斯)。然而,2022年也仍然有71個國家因結核病死亡的患者例數較2015年高出5%以上,尤其是美洲區。

我國結核病患者死亡例數下降顯著。與2015年相比,2022年結核病估算死亡例數(包括HIV陰性和HIV陽性)下降了29%。其中HIV陰性的結核病患者死亡為2.8萬例,較2015年的3.9萬例也有了顯著的下降。2022年HIV陰性的死亡率為2.0/10萬,處于全球較低水平。

(三)2022年全球耐藥結核病負擔情況

2022年全球約41萬(95%UI: 37萬～45萬)例患者罹患耐多藥或利福平耐藥結核病(multidrug resistant/rifampin resistant tuberculosis, MDR/RR-TB),估計年發病患者例數也是在2015年至2019年緩慢下降后,在2020—2022年期間維持相對穩定。估算全球3.3%的新發患者和17%的既往接受治療過的患者為MDR/RR-TB。不同地區和國家間MDR/RR-TB比例差異較大,在新發患者人群中,MDR/RR-TB估計發病患者例數所占比例從3%(非洲、東南亞和東地中海)到24%(歐洲)不等;既往接受過治療的患者由8.4%(東地中海)到54%(歐洲)不等。從國家層面來看,俄羅斯聯邦、東歐及中亞的幾個國家的比例最高。

我國MDR/RR-TB估算發病數為3萬例(95%UI: 2.4萬～3.5萬),自2015年以來一直呈下降趨勢。

二、全球結核病登記報告與診斷治療情況

(一)全球結核病登記報告情況

2022年全球登記報告的結核病患者(包括新發和復發患者)750萬例,其中83%為肺結核,17%為肺外結核。登記報告例數以非洲、東南亞和西太平洋地區為主,占總報告例數的90%,東南亞地區報告例數接近總例數的50%,需要重點關注。在全球范圍內,結核病登記報告患者數從2019年的710萬例下降到2020年的580萬例(-18%),與2013年至2019年的大幅增長形成鮮明對比。2021年以來患者上升為640萬例,至2022年登記報告例數超過新型冠狀病毒感染疫情前的水平,表明部分國家在衛生服務方面都出現了良好的復蘇;同時也反映受到新型冠狀病毒感染疫情的影響,部分患者診斷被推遲。我國2022年登記報告患者為50.13萬例,登記報告率為67.02%,低于全球的平均水平,估算患者例數與登記報告患者例數間仍有較大的缺口。

從不同地區看,新型冠狀病毒感染疫情暴發前后WHO 6個地區的登記報告趨勢各不相同。其中,東南亞地區的模式與全球趨勢非常相似,2019年至2020年期間大幅減少(-24%),隨后在2021年部分恢復,在2022年高于疫情前的水平。美洲地區也有類似的模式;東地中海地區自2021年登記報告情況已經恢復到2019年的水平,并且在2022年進一步增加;歐洲地區呈現先降后升再降的趨勢;西太平洋地區自2020年起持續下降,直到2022年略有增加。需要關注的是,西太平洋地區變化趨勢主要是由我國的登記報告趨勢所導致。西太平洋地區大部分國家(包括其他3個結核病高負擔國家柬埔寨、菲律賓、越南),登記報告情況均在2020年或2021年有所下降,但隨后在2022年恢復到之前的水平;非洲地區幾乎沒有受到疫情的影響,其登記報告例數呈現上升趨勢。

同時報告指出,2018年至2022年登記報告的結核病患者累計3400萬例,是2018年聯合國結核病問題高級別會議制定的5年目標(2018年至2020年治療4000萬例)的84%。其中包括250萬例兒童,是5年目標(350萬)的71%。累計有824 988例患者接受到耐多藥治療,為5年目標(150萬)的55%。其中包括21 625例兒童,僅為5年目標的19%。大多數報告結核病患者發生在成年人,其中56%為男性,35%為女性。8.2%為0～14歲兒童。

(二)全球結核病診斷情況

2022年,全球750萬例登記報告的結核病患者中,83%為肺結核患者(620萬例),其中63%為病原學陽性,較2018年(55%)相比,有了一定的提升。病原學陽性率從東地中海地區的56%到美洲地區的79%不等。這一比例在不同國家也各有不同,其中高收入國家的病原學陽性率最高(中位數為89%),低收入國家最低(中位數為71%)。30個結核病高負擔國家中,病原學陽性相對較高的國家(75%或以上)為孟加拉國、巴西、利比里亞、蒙古、納米比亞、尼日利亞和越南;而朝鮮、莫桑比克、緬甸、巴基斯坦、巴布亞新幾內亞、菲律賓、坦桑尼亞聯合共和國和贊比亞等國的病原學陽性率≤50%,這可能是由于這些國家過度依賴結核病的臨床診斷導致的,需要對其診斷測試和臨床診斷的有效性進行審查。此外,2022年,750萬例登記報告的結核病患者中有47%使用WHO推薦的快速診斷檢測(WHO-recommended rapid diagnostic test,WRD)進行初始診斷,高于2021年的38%(640萬例中的38%)和2020年的33%(580萬例中的33%)?？焖僭\斷技術在歐洲地區的覆蓋率最高(77%),東南亞地區覆蓋率最低(39%)。

2022年我國肺結核患者病原學陽性率較2021年(58%)有了明顯的提升,是2015年(31%)的2倍。這些提升得益于分子生物學檢測的普及,2022年我國有66%的患者使用WRD進行初始診斷,相比2021年(57%)和2020年(45%)有了顯著的提高。

(三)全球結核病治療覆蓋情況

在全球范圍內,結核病治療覆蓋率自2010年(51%)至2019年(70%)期間呈現穩步上升趨勢,受到新型冠狀病毒感染疫情的影響,2020年治療覆蓋率僅為58%。但繼2021年和2022年登記報告患者例數上升后,2022年全球結核病治療覆蓋率恢復到70%。其中,以西太平洋地區的治療覆蓋率最低,僅為63%;美洲地區最高,為74%。從國家層面看,在30個結核病高負擔國家中,治療覆蓋率最高(>80%)的國家包括巴西、巴布亞新幾內亞、烏干達和贊比亞;中非共和國、萊索托、利比里亞、蒙古和緬甸較低,不到50%,需要重點關注。從年齡分層看,兒童(49%)治療覆蓋率遠低于成人(73%)。

2022年全球確診并納入規范治療的MDR/RR-TB 患者僅有175 650例,意味著只有43%的MDR/RR-TB患者得到診斷和治療,顯著低于2019年。此外,2018年至2022年,報告接受MDR/RR-TB治療的患者累計為824 988例,僅為2018年聯合國結核病問題高級別會議設定的5年目標(150萬)的55%。具體到0～14歲的人群,僅為5年目標(11.5萬例)的19%。

受到新型冠狀病毒感染疫情的影響,2022年我國結核病治療覆蓋率僅為67%,是2015年以來的最低水平,其中0～14歲人群僅為17%。MDR/RR-TB患者治療覆蓋率也處于較低水平,僅為35%。仍然需要不斷強化結核病防治服務體系,健全患者管理。

(四)全球結核病治療轉歸情況

年報顯示,全球范圍內(2021年患者隊列)接受一線抗結核藥物治療的結核病患者的治療成功率為88%,從歐洲地區的68%到東地中海地區的92%不等。相比2019年,盡管受到新型冠狀病毒感染的影響,2021年全球治療成功率仍然顯著升高,表明對結核病患者的治療質量是持續保障的。HIV感染者的治療成功率(79%)仍然較低,但與既往相比已經有較大的改善。2020年MDR/RR-TB研究隊列顯示,全球MDR/RR-TB治療成功率為63%,從歐洲地區的55%到東地中海區域的73%不等,較既往呈現緩慢上升趨勢,比2019年隊列(60%)和2012年隊列(50%)有所改善。

我國新發和復發結核病患者治療成功率自2010年起一直保持穩定,2021年患者隊列為94%。在HIV陽性患者治療成功率上,我國有了顯著的提升,2021年隊列為90%,高于2020年(86%)和2019年(71%)。MDR/RR-TB的治療仍然是我國最需要關注的方面,2020年患者隊列治療成功率為51%,低于全球的平均水平。較2019年(53%)和2018年(54%)略有下降。

三、全球結核病領域研究和創新進展

隨著科學技術的發展,結核病領域新技術、新方法也不斷革故鼎新。2018年到2022年間,研究和創新的成果也影響著結核病預防、篩查、診斷和治療指南不斷更新迭代。2023年舉辦的第二次聯合國結核病問題高級別會議呼吁各國到2027年每年投入50億美元用于結核病的研究和創新[2]。

在診斷方面,2022年全球在結核病新診斷技術方面有了較快的發展,診斷管線已經大大擴展。今年WHO組織召集指南制定小組以評估使用下一代靶向測序技術從痰標本中檢測耐藥結核病的情況并出版應用新一代靶向測序技術檢測耐藥結核病的快速通告[3],目前評估中的3種產品包括Deeplex?Myc-TB(法國GenoScreen公司)、NanoTB?(英國Oxford Nanopore Technologies公司)和TBseq?(中國杭州圣庭醫療科技有限公司),現有證據也支持對確診的結核病患者采用tNGS技術進行快速診斷耐藥,以為結核病治療方案的制定提供更全面的耐藥譜,提高化療方案制定的精準性[4]。此外,WHO也計劃在未來繼續評估使用核酸擴增技術檢測結核病的證據,包括使用替代樣本檢測藥物的耐藥性。目前正在評審中的其他產品包括即時檢測技術(新一代LF-LAM檢測技術)、類即時檢測技術、基于培養的藥物敏感性試驗、肉湯微孔稀釋法藥物敏感性試驗、用于檢測結核感染的新IGRA,以及用于15歲以下個體的數字胸部X線檢查的CAD技術。

在抗結核藥物開發方面,也有了明顯的進展。截至2023年8月,目前有28種治療結核病的藥物處于Ⅰ期、Ⅱ期或Ⅲ期試驗中。相比2022年的26種和2015年的8種有所增加。目前使用新藥或重新使用已有藥物組成各類方案和宿主導向療法也處于Ⅱ期或Ⅲ/Ⅳ期試驗中。2023年6月,WHO啟動了一個新的在線平臺,以跟蹤新的抗結核藥物和疫苗的研究進展。目前,研究平臺共跟蹤123項研究,包括96項臨床研究和27項實施性研究。值得關注的是,我國目前也有9項藥物研究和1項疫苗研究進入研究平臺,實現歷史性突破。今年WHO也根據最新證據,發布了貝達喹啉與德拉馬尼在兒童和青少年耐多藥和耐利福平結核病患者中的應用信息說明[5],不斷加快指南和實踐的更新。此外,目前有至少29項研究以評估結核病預防性治療的藥物方案和給藥模式,包括使用德拉馬尼預防性治療耐多藥結核病、評估如何優化幼兒和HIV感染者的治療管理,以及利福霉素單一療法持續6或8周的研究。

在疫苗研究領域方面,截至2023年8月,有16種疫苗正在臨床開發中,包括預防結核感染和結核病的候選疫苗,以及幫助改善結核病治療結果的候選疫苗。4種處于臨床Ⅰ期,包括2款mRNA疫苗和2款病毒載體疫苗;8種處于臨床Ⅱ期,其中Ⅱa 期3款,Ⅱb期5款;6種處于臨床Ⅲ期,依舊尚無疫苗進入臨床Ⅳ期。有效的疫苗對于實現全球和國家每年結核病發病率和死亡率的下降至關重要,WHO也委托對新的結核病疫苗進行價值評估,以指導后期研究的投資,以及隨后引進和實施任何許可使用的疫苗。

四、小結

自2000年以來,全球抗擊結核病行動共挽救了7500多萬人的生命,取得了巨大成效。但結核病目前仍是世界第二大致命傳染病,取得的進展仍不足以實現2018年設定的全球結核病防治目標,還需做出更多努力。通過對全球結核病流行、防治現狀進行梳理,以明確下一步重點工作。2023年聯合國大會結核病問題高級別會議[2, 6]強化了2018年做出的承諾和確定的目標,并設定了2023—2027年新目標。承諾明確指出,要為90%的有需要的人提供預防和治療服務;使用WRD作為首選的結核病診斷方法;向所有患者提供一攬子健康和社會福利;確保至少提供一種安全有效的結核病新疫苗;到2027年彌補結核病防治和研究的資金缺口。需要衛生和其他部門開展協調一致的行動,全社會共同參與,在鞏固拓展已有結核病防治成果的基礎上,積極應對困難和挑戰,進一步優化防治策略與措施,分階段、有步驟地穩步推進結核病防治工作,最終實現終結結核病的目標。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻舒薇:撰寫文章;劉宇紅:對文章的知識性內容作批評性審閱