重視肝再生能力在肝衰竭預后評估中的價值

吳 紅，劉 林，湯善宏

西部戰區總醫院消化內科（成都 610083）

在全球范圍內，每年有約200 萬人死于嚴重的病毒性肝炎、肝硬化、肝衰竭以及肝癌等各種肝病。其中，肝衰竭患者短期死亡率高，預后差，肝移植是該疾病最有效的治療選擇，但由于供體肝臟缺乏等原因，致使我國大多數患者無法接受肝移植治療[1]。因此，對于大多數非肝移植肝衰竭患者，其良好預后主要依賴于對肝臟修復與再生能力的維護和支持。近年來國內外專家學者致力于肝再生相關研究，本課題組報道了在排除肝細胞癌等疾病后，肝衰竭患者血清甲胎蛋白（serum alpha-fetoprotein，AFP）作為肝再生因子對肝衰竭患者有重要的預后提示作用，并發現單核細胞與淋巴細胞比值以及血小板是乙肝相關慢加急性肝衰竭（hepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure，HBV-ACLF）患者的潛在預后判斷指標[2-3]，本文將評述肝再生在肝衰竭中的研究現狀，及AFP 在肝衰竭預后評估中的作用與價值。

1 肝損傷后的肝再生

肝臟是一種具有高度再生潛力的器官。當正常成人肝臟被切除70%后，機體通過誘導剩余肝細胞的肥大和代償性增殖，使肝臟在短時間內恢復至原來的體積和重量，以確保肝臟體重比始終保持在人體內穩態所需的100%水平。對于一些肝病，尤其是肝癌，多數在肝硬化基礎上發生，肝部分切除術是一種重要的治療手段，但術后肝衰竭是最危險、可危及生命的并發癥之一，這是在肝硬化基礎上肝組織的再生能力不足所致[4-5]。由此可見，肝細胞再生是肝內穩態和肝損傷后肝功能和大小維持的關鍵[6-7]。

目前，有不少學者依據肝門靜脈到肝中央靜脈區之間的氧氣、營養物質和代謝物的濃度梯度，將肝小葉分為三區，分別為：門靜脈周圍肝細胞（1區）、中間區肝細胞（2 區）和中央靜脈周圍肝細胞（3 區）。其中，1 區和3區肝細胞與肝臟特定的代謝功能相關，而2區肝細胞則主要參與損傷肝細胞的再生[8-10]。

研究發現，當肝損傷程度不同時，肝再生模式差異較大。在肝臟生理穩態條件和損傷過程中，主要以肝細胞驅動的肝再生發揮作用。在此過程中，2區肝細胞主要通過胰島素樣生長因子結合蛋白2-雷帕霉素-細胞周期蛋白D1（the insulin-like growth factor binding protein 2-mechanistic target of rapamycin-cyclin D1，IGFBP2-mTOR-CCND1）通路來緩慢地增殖。由此可見，2區肝細胞在肝臟動態平衡和再生過程中扮演著重要角色，其作為再生群體的識別對于慢性病發病機制、癌癥發展和再生醫學策略的細胞學基礎具有深遠的影響[8-10]。當肝損傷程度極其嚴重時，2 區肝細胞疲勞性增殖已經不能滿足再生需求，此時次要的肝再生模式即肝祖細胞（位于Hering 管內，即膽管和肝細胞之間）誘發的肝再生發揮重要作用。研究表明，肝祖細胞是具有雙潛能的前體細胞[11]，其誘發的肝再生主要表現為膽管上皮細胞或肝細胞向肝祖細胞去分化、肝祖細胞增殖以及隨后向肝細胞的定向分化[6]。另外，在某些情況下，上述兩種上皮細胞的其中一種不能再生時，替代的再生方案被激活，即肝細胞和膽管細胞作為彼此的“兼性干細胞”來進行增殖。因為肝細胞和膽管細胞均來源于胚胎成肝細胞，兩者互為彼此的兼性干細胞，都具備這種再生增殖能力。

2 肝衰竭患者的預后

肝衰竭是由各種肝炎病毒、肝毒性物質、藥物及其他原因造成的肝臟合成、解毒、代謝和生物轉化功能嚴重受損，常表現為黃疸、凝血功能障礙、肝性腦?。╤epatic encephalopathy，HE）及腹水等臨床癥狀[12]。根據肝衰竭患者的起病及病情進展速度，將肝衰竭分為急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）、亞急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）和慢性肝衰竭。由于東西方肝衰竭病因存在顯著差異，致使不同地區ACLF 的定義以及基礎肝病類型存在不同程度的爭議[13]。盡管如此，東西方ACLF患者短期死亡率均高，這使得早期診斷ACLF以及預測患者臨床結局極其重要。目前國內外專家學者判斷ACLF 患者的預后情況大多依賴于單一的血清學指標或聯合多個指標建立的預后模型，如肝疾病嚴重程度（Child-Turcotle-Pugh，CTP）評分、終末期肝病模型（Model for End-Stage Liver Disease，MELD）系列評分、序貫器官衰竭估計（Sequential Organ Failure Assessment，SOFA）系列評分、亞太肝病學會（Asian Pacific Association for the Study of the Liver，APASL）ACLF 研 究聯 盟（APASL ACLF Research Consortium，AARC）評分以及其他模型等。CTP評分包含總膽紅素（total bilirubin，TBil）、白蛋白、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、HE分級及腹腔積液程度等指標；MELD 評分包含肌酐（creatinine，Cre）、TBil、國際標準化比值（international normalized ratio，INR）及肝硬化病因等指標；SOFA 系列評分包括SOFA 評分、慢性肝衰竭（chronic liver failure，CLIF）-SOFA 評分和CLIF-C ACLF 評分等。其中CLIF-C ACLF 評分充分考慮了年齡、炎癥指標、肝臟及肝外器官衰竭對ACLF 患者預后的影響。以上這些經典模型均是基于西方ACLF患者人群而建立，對于我國以乙型肝炎病毒感染為主的HBV-ACLF 患者群體而言，AARC 評分價值相對較大，該評分模型涉及TBil、INR、Cre、HE 分級及乳酸等指標。以上模型不論是適用于西方ACLF 患者，還是適用于東方ACLF 患者，都在應用中體現了一定臨床及研究價值，但其靈敏度及特異度尚有待提高。此外，這些模型多關注肝臟儲備功能及肝內外器官衰竭等維度，但未涉及肝臟再生能力的評估。課題組近期綜述報道了多維度評估肝功能在肝衰竭患者預后中的價值[14]。因此，肝再生維度對肝衰竭預后價值有待重視與加強。肝衰竭患者肝臟可見廣泛的肝細胞壞死，肝竇網狀支架部分或完全塌陷[15]。此時肝衰竭患者的良好預后主要依賴于肝臟的再生修復能力，臨床醫生對肝衰竭患者的治療，除肝移植外，主要是為肝細胞修復及再生提供支持與幫助。但目前與肝再生相關的血清學指標及模型缺乏，本課題組近年來研究報道了AFP 為肝再生可靠的血清標記物，其對肝衰竭患者（排除肝癌后）具有良好的預后提示作用，并逐步在臨床推廣應用。

3 AFP在肝衰竭等重型肝炎肝再生中的作用

3.1 AFP在肝衰竭中的作用與研究價值

20 世紀50 年代國外學者首次在人胎兒血清中檢測到AFP，嬰兒出生后血清AFP 水平逐漸恢復正常水平。后來臨床實踐及研究發現在妊娠中晚期孕婦、肝癌患者、少部分胃腸道腫瘤患者、生殖胚胎腫瘤包括縱隔及腹膜后等非精原細胞瘤患者中可出現血清AFP含量顯著升高[16]。經過大量的研究發現，AFP 是作為肝癌血清標記物在臨床中廣泛應用，并發揮重要臨床及科研價值。近年來臨床實踐及研究陸續發現AFP在評估嚴重的肝臟損傷，如肝衰竭患者的肝臟再生能力方面發揮重要的作用。本課題組及其他前期研究發現，AFP 水平是ALF 以及HBV-ACLF 患者可靠的血清標記物。

ALF患者為2周內起病的無基礎疾病患者，主要表現為Ⅱ度以上的HE，并伴有極度乏力、厭食、腹脹、惡心、嘔吐、黃疸進行性加深、有出血傾向的臨床癥狀，其死亡率可高達80%[17]。在對藥物誘導的ALF 研究中，CARRARO 等發現在44名非對乙酰氨基酚誘導的ALF患者中，生存組轉氨酶高峰后第3 天AFP 水平顯著高于死亡組（P ＜0.01），表明轉氨酶高峰后第3 天的AFP（11 ng/mL）診斷ALF 的靈敏度和特異度最高，具有顯著的預后價值[18]。SCHMIDT等在對239名對乙酰氨基酚誘導的ALF 患者研究時發現，存活者ALT 高峰期后的AFP水平及其升高幅度均顯著高于死亡者[19]。由此可見，對于藥物誘導的ALF患者來說，血清AFP可較好地預測他們的生存情況[20-21]。同樣在病毒性肝炎相關ALF 的研究中，發現AFP 是判斷急性病毒性重型肝炎及ALF 患者預后的良好預測指標，高AFP 水平往往提示ALF患者的良好預后[22-23]。但不少研究提出AFP的動態升高比基線高AFP 水平具有更好的預測價值[24]；YANG 等發現血清AFP 水平持續降低聯合King’s 標準，預測死亡的靈敏度基本達到100%[25]。因ALF進展較快，死亡率高，對于病情嚴重及急需肝移植的ALF患者而言，AFP 的動態變化則顯示出了重要的臨床價值[24]。未來需擴大樣本量，將AFP 與其他預后標記物進行比較或聯合以便建立ALF更完善的預后模型。

ACLF 是一種慢性肝炎/肝硬化基礎上出現的急性肝損傷癥候群，表現為4周內出現黃疸（TBil ≥5mg/dL）和凝血異常（INR ≥1.5 或PTA ＜40%），伴隨腹水和/或HE，該類病患者28 天死亡率很高。如能早期評估ACLF 患者轉歸及預后，將會對ACLF 患者采取合理的治療方案具有指導意義。本課題組報道了在HBV -ACLF 中（排除肝癌后），AFP 較高（log10AFP ≥2.04）的ACLF 患者預后較好[26]；另外，利用AFP、年齡、TBil 和INR 等指標建立的TACIA 評分[TACIA 評分=0.003 ×TBil（μmol/L）+0.036 × age+0.009 × Cre（μmol/L）+0.525 × INR -0.003 × AFP（ng/mL）]，可 有 效提高HBV-ACLF 患者短期預后評估靈敏度與特異度，是迄今為止為數不多的涵蓋了肝再生指標的相關模型[27]。同時，本課題組發現在人工肝術后的HBV-ACLF 患者中，基線高AFP 組生存時間顯著高于低AFP 組[28]?；诖?，本課題將integrated MELD（iMELD）模型與AFP進行聯合，對行人工肝血漿置換術后HBV-ACLF患者建立了iMELD-AFP 評分模型，該模型在判斷HBVACLF 患者術后180 天生存情況的價值優于單一AFP及MELD 系列評分，為優化人工肝患者納入選擇及干預時機提供較為有力的理論支持[29]。此外，在晚期ACLF 研究中，也發現年齡較小、血清AFP 和ALT 水平較高的患者經有效的內科治療后，180天生存率顯著增高，該類患者肝臟再生能力強；而年齡較大、血清AFP和ALT 水平較低患者經非肝移植治療預后極差，也提示血清AFP 可作為晚期肝衰竭患者肝再生標記物，具有重要臨床價值[30]。國內學者對ACLF 患者的AFP 動態變化情況進行了研究，發現在AFP 基線水平較高（AFP＞200 ng/mL）的患者中，入院7 天內AFP 動態升高的患者在4 周內病情好轉，TBil 下降至峰值水平的50%以下，凝血酶原活動度（prothrombin activity，PTA）也在進行性升高，未出現死亡及肝移植病例；而入院7天內AFP 動態下降的患者在12 周內病情逐漸進展，TBil進行性升高或者下降程度低于峰值的50%，PTA進行性下降或者始終小于40%，且這些患者在4 周至12周發生死亡或肝移植率較高[31]。本課題組也進行了AFP及其他指標的動態變化對ACLF的預后價值研究，以使臨床醫生可以更好地依據ACLF 患者整個病程中相關指標的動態變化來評估預后，并提高對反應肝再生能力的血清標記物AFP 的重視程度。本中心已將AFP作為與肝功能、凝血四項等同等重要的檢測指標，在實踐中逐步受到臨床醫師的重視與認可。

3.2 AFP在失代償期肝硬化患者再代償中的作用

目前，肝再生在肝臟的損傷修復以及肝小葉結構的重建中發揮了重要作用，其在失代償期肝硬化再代償中的作用引起了包括本課題組在內的多個研究中心的關注。2022年KIM等[32]回顧性分析了在韓國3所醫療中心接受初始抗病毒治療失代償期乙肝肝硬化患者的臨床資料，治療前基線較高的AFP 水平是實現再代償的有效預測指標，并構建了包括AFP 在內的再代償預測評分模型，即：膽紅素-嚴重并發癥-甲胎蛋白-丙氨酸轉氨酶-國際正?；嚷?NUC 治療前失代償持續時間（bilirubin-severe complication-alphafeto proteinalanine aminotransferase-international normalised ratioduration of decompensation before NUC therapy，BC2AID）評分，該評分模型在預測抗病毒治療后失代償期肝硬化實現再代償的價值優于傳統預測模型[CTP、MELD、MELD-Na 和BE3A（BMI，encephalopathy，ascites，and serum levels of ALT and albumin）評分[33]]。因此，我們認為，整合評估肝臟再生能力的臨床預測模型在預測失代償期肝硬化實現再代償方面具有潛在的研究價值。

4 小結與展望

目前，AFP 已經不再僅僅是反應惡性癌性診斷及進展程度的指標，排除肝癌等惡性因素后，AFP在肝衰竭及其他重癥肝炎患者的肝臟再生甚至再代償中發揮正面的作用。較高血清AFP 水平在活動性肝炎、肝衰竭及失代償期肝硬化患者中較為常見，但經病因、保肝等有效治療措施后肝功能逐步好轉甚至恢復，同時AFP 水平也逐漸降低或恢復至正常水平。通常，這類患者的AFP變化曲線表現為短時間內先升高后降低或反復波動的狀態。當然，臨床需要隨訪AFP變化規律，如果肝功能恢復后AFP 水平不降反升，需警惕肝癌可能性。除AFP 外的肝再生標記物需進一步挖掘，結合肝再生因素的多維度預后評估模型尚需進一步驗證及校正；另外對于反應惡性增殖的AFP 與反應良性再生增殖AFP蛋白結構與功能是否有差異尚需進一步深入研究。相信隨著研究的不斷深入，肝衰竭患者臨床診治能力會得到不斷提高。