益心舒膠囊對老年充血性心力衰竭患者利鉀尿肽、心房鈉尿肽的影響

華 寧,唐發寬,唐雪正,陸 宏

充血性心力衰竭(CHF)是由各種心臟疾患引起的以慢性心臟泵功能受損而出現血流動力學障礙為特點的臨床綜合征,血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和β受體阻滯劑已廣泛應用于心力衰竭治療,但在臨床實際應用中,仍有許多患者未達到滿意效果。益心舒膠囊由人參、麥冬、五味子、黃芪、丹參、川芎、山楂7味藥材組成,功效為益氣復脈,活血化瘀,養陰生津[1]。適用于氣陰兩虛,心悸脈結代,胸悶不舒、胸痛及冠心病、心絞痛癥狀者。本研究在ACEI、β受體阻滯劑等常規藥物治療基礎上加用益心舒膠囊治療老年CHF患者,觀察CHF患者心功能、外周血利鉀尿肽(KP)、心房鈉尿肽(ANP)水平變化,以期對改善CHF患者臨床預后提供幫助。

1 資料與方法

1.1 研究對象 CHF患者84例,男57例,女27例,年齡62歲～83歲(72.23歲±9.11歲)。均為我院2007年4月—2009年2月住院及門診患者,其中NYHA心功能Ⅱ級5例,Ⅲ級28例,Ⅳ級51例。心衰診斷標準采用Fram inghan標準。超聲心動圖左室射血分數(LVEF)＜40%或LVEDD＞55mm。所有患者隨機分為兩組。常規治療組42例,男28例,女14例,年齡73.75歲±10.84歲,病程10.8年±5.1年。使用硝酸異山梨酯+氫氯噻嗪+地高辛+β受體阻滯劑+ACEI/ARB,其中NYHA心功能Ⅱ級3例,心功能Ⅲ級15例,Ⅳ級24例;陳舊性心肌梗死23例,擴張性心肌病2例,風濕性心臟病3例,高血壓心臟病14例。益心舒組42例,男29例,女13例,年齡71.14歲±9.57歲,病程10.3年±5.4年。在常規治療基礎上加用益心舒膠囊(貴州信邦制藥股份有限公司每粒0.4 g)1.2 g,每日3次口服,共治療12周,其中NYHA心功能Ⅱ級2例,心功能Ⅲ級13例,Ⅳ級27例;陳舊性心肌梗死25例,擴張型心肌病3例,風濕性心臟病3例,高血壓性心臟病11例。兩組患者年齡、性別、病程、心功能、病種構成上比較差異無統計學意義(P＞0.05)。排除標準:嚴重肝腎功能不全、內分泌疾病,嚴重先心病、心律失常和惡性腫瘤患者及數據記錄不全者。

1.2 方法

1.2.1 標本采集 CHF患者分別于入院時、入院后第1周及隨訪12周抽血留取標本。各組均于清晨空腹采取靜脈血5 m L,注入含100g/LETA和抑肽酶各30μL的試管中,混勻,3 000 r/min離心10 m in,分離血漿,-80℃冰箱保存待測KP、ANP。

1.2.2125I-KP的制備 取5μg KP(美國Phoenix Pharm,INC),加入含10μg Iodogen的試管中,加入37 GBq的Na[125I],反應4 min,取出反應物即終止反應,將其直接移至反向C18高壓液相層析柱上(0.39 cm×30 cm),用(200～600)g/L乙腈(含有1 g/L三氟乙酸)梯液洗脫,速率為0.4 m L/m in,得到放射比活為64.75 PBq/moL的KP標記物,使用時,用0.1mol/L,pH 7.4的PBS(內含1g/LB)SA,1g/LNaN 3,1g/LNaCl,1 m L/L T ritoX-100)放免緩沖液稀釋成工作溶液。

1.2.3 KP的放免分析 取上述留取的血漿標本100μL,加入兔抗人KP抗血清100μL(Phoenix Pharm,INC),在4℃下孵育過夜,再加入100m L125I-KP(每管15×10-3/m in),于4°C下孵育24h,加入500μLPR分離劑,混勻室溫放置15min,4℃,3 000 r/min離心20 min,取沉淀作γ計數,再根據同時用KP標準品(PhoenixPharm,INC)配制的標準曲線計算出樣品的KP含有量,此標準曲線測定范圍是(35.7～2 329.1)pmol/L,非特異結合＜6%,批間、批內變異系數分別是(9.7±2.3)%(n=5)和(6.5±1.7)%(n=10)。KP抗血清具有很強的特異性,與ANP、內皮素、降鈣素基因相關肽及血管緊張素均無交叉反應。

1.2.4 ANP的放免分析 血漿樣品的ANP含量采用東亞免疫技術研究所提供的放免藥盒,依說明書測定完成。

1.3 心功能測定 采用美國IU 22-5000超聲診斷儀,應用心尖雙平面Simpson法分別測定治療前后LVEF、左室短軸縮短率(FS)、心臟指數(CI)。所有入選患者均在入選時及隨訪12周時行超聲心動圖檢查。

1.4 統計學處理 使用SPSS 10統計軟件,計量資料以均數±標準差(±s)表示,并進行正態性檢驗,采用t檢驗。

2 結 果

2.1 益心舒膠囊治療前后各項指標的變化 兩組治療前后心率(HR)、平均動脈壓(MBP)、心功能分級較治療前均不同程度改善,外周血KP、ANP水平均有顯著下降(P＜0.05),同時LVEF、FS、CI也明顯上升(P＜0.05)。治療后益心舒組與常規組比較,心率、平均動脈壓、心功能無統計學意義(P＞0.05);益心舒組KP水平較常規組下降明顯(P＜0.05);超聲心動圖指標比較LVEF、FS、CI升高較常規組明顯,但均無統計學意義。詳見表1。

表1 兩組患者各項臨床指標變化(±s)

表1 兩組患者各項臨床指標變化(±s)

組別n MBP mmHg HR/min心功能級LVEF%FS%CI L/(min?m2)ANP pg/L KP pmol/L常規組 治療前42 93.7±15.6 91.3±12.6 2.9±1.1 38.9±5.7 23.0±6.6 2.5±2.1 387.24±108.17 354.62±102.57治療后42 86.1±10.41)77.5±6.81)2.2±0.91)46.3±6.91)32.1±8.51)3.7±1.81)285.43±97.691)284.58±89.771)益心舒組 治療前42 94.3±13.2 92.8±15.6 2.7±1.2 38.4±4.8 23.0±5.9 2.6±1.8 392.94±109.62 387.03±112.36治療后42 85.3±11.81)76.3±7.41)2.1±0.71)48.2±6.31)34.9±7.61)3.9±1.61)279.13±95.141)236.73±86.741)2)與同組治療前比較,1)P＜0.05;與常規組治療后比較,2)P＜0.05

2.2 不良反應 在治療期間益心舒組有1例患者出現頭暈,無頭痛,未經特殊處理,自行緩解,1例患者第4天出現輕度惡心,次日癥狀緩解,繼續治療無惡心,余患者未見不良反應。常規組1例出現惡心、嘔吐,1例輕微頭痛,均很快緩解。兩組患者治療中均未出現過敏、休克、皮疹、發熱、消化道出血和腦出血等并發癥。療程結束后,查血、尿、便常規,肝、腎功能,兩組均未見異常改變。

3 討 論

CH F患者體內交感神經系統及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)等功能亢進,在既往的研究中已發現CHF患者血漿ANP分泌明顯增多。KP同ANP均來源于同一前體分子——心房鈉尿肽前體(Pro-ANP),在心房合成后的多肽儲存在心肌細胞儲藏顆粒中,當心力衰竭發生左右心房充盈壓升高時,心房擴張或心房壁受到牽拉刺激ANP釋放入血,當心力衰竭繼續加重時心室的擴張也參與了KP及ANP合成和釋放,經血液循環而分布全身[2]。而KP具有抑制Na+-K-ATP酶的作用,其體內生物活性作用比ANP持久,較ANP具有更高的血漿濃度和穩定性[3]。唐發寬等[4]研究表明,KP和ANP兩者水平變化有助于CH F的診斷、判斷治療效果以及預后評價。

目前在CH F的治療中,利尿劑、洋地黃類藥物、ACEI/ARB及β受體阻滯劑作用經循證醫學證實并廣泛應用于臨床,但在治療中發現許多患者仍未能達到滿意的治療效果,這可能是與神經內分泌因子的激活未被充分抑制,不能完全阻斷AngⅡ,引起醛固酮逃逸等機制有關;同時在大劑量的利尿劑、洋地黃類藥物、ACEI/ARB及β受體阻滯劑作用下,可能出現低血壓、低心排量和慢心率狀態,使得ACEI、β受體阻滯劑無法達到靶劑量而限制了其藥理作用的實現。因此探索應用中藥聯合西藥治療CHF具有積極意義。

益心舒膠囊主要由人參、麥冬、五味子、丹參、黃芪、川芎、山楂7種中藥組成?，F代藥理實驗證明:人參有保護心肌細胞功能,降低心臟前后負荷,能提高心肌收縮力和增加頻率,從而達到抗心肌缺血、抗休克及強心作用[5];麥冬有明顯增加小鼠心肌營養血流量的作用,可改善心肌收縮力和泵功能[6];丹參可抑制血管平滑肌增殖,影響血小板聚集[7];黃芪有清除氧自由基,增高血清中超氧化物歧化酶,擴張血管和改善心功能的作用[8];川芎能抑制血小板黏附、聚集并激活和釋放生長因子[7];五味子、山楂具有降血脂,增強代謝及免疫功能的作用[9]。通過對相關中藥成分的現代藥理學分析,顯示上述諸藥合用首先可提高心肌收縮力,其次通過聯合抑制血小板和促凝血因子活化,降低血液黏稠度及增加冠狀動脈供血,同時可減輕血管壁炎癥反應,保護內皮細胞,增強心肌細胞對缺氧耐受能力。本研究試圖通過研究CHF患者臨床癥狀、超聲心動圖指標及特別是ANP、KP的變化,觀察益心舒對CHF患者的治療效果。

本研究中常規組和益心舒組CHF患者治療前臨床癥狀、心功能分級,超聲心動圖LVEF、FS、CI指標及外周血KP、ANP水平均無統計學意義;治療后兩組上述各項指標較治療前均有不同程度改善。但對比兩組治療后的各項指標變化,僅KP水平變化中表現有統計學意義(P＜0.05)。目前尚不清楚益心舒膠囊各中藥成分對KP變化的影響機制,但考慮一方面與益心舒膠囊能提高CHF患者心肌收縮力、改善內皮功能紊亂、間接抑制RAAS系統亢進有關,另一方面可能與KP較ANP具有更高的血漿濃度和穩定性,從而有可能較靈敏地反映出其差異性,但需進一步研究明確。

益心舒膠囊通過改善神經內分泌系統及血管內皮系統的功能而更好改善CHF患者的臨床癥狀和心功能,從而達到臨床治療目的。同時在本研究中未見明顯不良反應,提示長期服用此藥無明顯毒副反應。因此在常規西藥治療基礎上加用益心舒膠囊,較單純西藥治療能更有效改善心功能,防治充血性心力衰竭。

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