不對稱催化加氫的研究進展

焦廣霞 王維德趙 鵬

（華僑大學化工學院，福建 廈門 361021）

不對稱催化加氫的研究進展

焦廣霞 王維德?趙 鵬

（華僑大學化工學院，福建 廈門 361021）

敘述了不對稱催化加氫的研究進展，分別對均相、多相不對稱催化氫化以及均相催化劑的多相化進行了介紹，評述了均相、非均相不對稱催化加氫的優缺點，提出了不對稱催化加氫未來發展的方向和需要解決的問題，即一是如何得到更好的對映選擇性，二是如何使催化劑具有更好的重復性。

手性；不對稱催化；均相；非均相；加氫

手性是自然界本質特征之一，在生命科學和技術領域中手性物質作用重大。隨著人們對自然和生命現象越來越多的理解，對手性化學品的需求逐漸增加，從而促進了合成手性化合物的研究與開發。通常手性化合物可以通過以下方法獲得[1]：天然物提取，生物化學法，手性池法，消旋體拆分法，手性不對稱催化法。由于前3種方法受自然條件和生物催化劑種類的限制，難以滿足對手性化合物的巨大需求，而消旋體拆分法不經濟，單一構型產物最大收率為50%，因此使手性不對稱催化法成為獲得手性化合物的重要方法。

不對稱催化氫化是世界上第1個在工業上應用的不對稱催化反應，由于其手型增值的突出優勢而特別引人注目[2]。2001 年 Knowles、Noyori和 Sharpless因在不對稱催化氫化研究中的杰出貢獻而獲得了當年的諾貝爾化學獎。不對稱氫化加氫反應得到了迅速的發展，許多已經成熟地應用于工業生產，例如左旋多巴（L-Dopa）、萘普生（Naproxen）等的生產。具有光學活性仲醇是合成具有生物活性化合物的重要中間體，可以合成很多不同用途的有機化合物，如手性藥物、農藥和香精香料等[3]。通過前手性酮的不對稱加氫反應是獲得具有光學活性仲醇的重要途徑。因此不對稱催化加氫反應，無論在學術上還是工業應用方面都有很重要的作用。

不對稱催化加氫反應又可以分為均相和非均相2類。

1 多相不對稱催化氫化

1.1 傳統過渡金屬催化劑催化加氫

幾乎所有的貴金屬都可用作氫化反應催化劑，其中尤以鎳、鉑、鈀、銠應用最為廣泛。過渡金屬的d電子軌道都未填滿，它們表面易吸附反應物，有利于中間“活性化合物”的形成，且具有較高的催化活性，同時還具有耐高溫、抗氧化、耐腐蝕等優良特性，在加氫反應中的應用相當廣泛。大多數多相催化劑為載體負載貴金屬及其合金，如Pt/Al2O3、Pd/C、Rh/SiO2、Pt-Pd/Al2O3、Pt-Pd/CaCO3、Pt-Rh-Al2O3等[4-5]。按載體的形狀，負載型的貴金屬催化劑又可分為微粒狀、球狀、柱狀及蜂窩狀。不同類型的催化劑有不同的制備方法，有浸漬法、共沉淀法、離子交換法、混合法和噴涂法等[6]。

紀紅兵等人用氧化鎳催化劑在液相中加氫還原羰基化合物，產率很高，且催化劑可反復使用9次而活性不變[7]；趙會吉等人以負載型鎳催化劑為加氫催化劑，液相加氫還原2-辛酮制備高純度仲辛醇，2-辛酮轉化率均可達到98%以上[8]。

貴金屬催化劑以其優良的活性及穩定性而倍受重視，除在催化加氫應用外，還廣泛用于脫氫、還原、異構化、芳構化、裂化、合成等反應。因此，其在化工、石油精制、石油化學、醫藥、環保及新能源等領域起著非常重要的作用。

1.2 由手性分子修飾的多相催化加氫體系

到目前為止，研究過的手性分子修飾的多相催化氫化體系很多，但比較成功的只有2個，一是酒石酸修飾的雷尼鎳（Raney Ni）催化劑Ni-TA，二是生物堿修飾的負載鉑催化劑體系。

1.2.1 TA-Ni體系

Izumi等在60年代初發現，將雷尼鎳用光學純的α-羥基酸或α-氨基酸處理后用于乙酸乙酯的加氫獲得光學產物的光學選擇性可達90%以上[9-10]：

以R-構型的α-羥基酸或S-構型的α-氨基酸為修飾劑時，產物構型以R為主；反之，以S-構型的α-羥基酸或R-構型的α-氨基酸為修飾劑時，產物構型則以S為主。α-羥基酸的修飾效果比α-氨基酸好，而α-羥基酸中以酒石酸（TA）效果最佳。如果利用適量的羥酸，如羥基乙酸，在修飾前對雷尼鎳進行預處理，則會使活性位的形成規整化，從而大大降低因制備條件變化對光學活性的影響[10-11]。在修飾液中加入適量鈉鹽，如NaBr、NaI和Na2SO4等，可使催化劑的光學選擇性提高，其中以NaBr效果最佳[12-13]。

1.2.2 金雞納堿-鉑體系

金雞納堿（Cinchona）是天然生物堿的一類，它們各由喹啉環單元和奎寧環單元所構成，2者之間由一個sp3雜化碳原子連接，其分子結構具有較大的柔韌性。

1978年，Orito報道成功地應用金雞鈉堿修飾負載型的鉑催化劑以用于α-酮酯的不對稱加氫[14]。目前，金雞納堿修飾的貴金屬催化劑已廣泛用于α-酮酯、酮肟以及一些不飽和酸類化合物中α-羰基、碳氮雙鍵、碳氫雙鍵的不對稱氫化反應中。在這一催化劑上仍以α-酮酯的不對稱加氫的效果最好，其中，丙酮酸甲酯或乙酯進行不對稱加氫所得的光學選擇性最高，對映體過量（ee）可達95%：

2 均相不對稱催化加氫

早期的不對稱催化加氫使用貴金屬作催化劑，但ee很低。1965年G wilkinson發明了一種均相催化劑三苯基膦氯化銠（Rh（PPh3）3Cl），它能夠很好地溶解于大部分有機溶劑在溫和的條件下實現高活性催化加氫，與非均相催化劑相比有相當高的催化活性，這一發現為均相不對稱氫化的發展提供了契機，從此手性配體加氫催化劑的合成成為不對稱催化研究的前沿領域[15]。手性配體包括手性膦、手性胺、手性硫化合物等[16]。中心金屬的選擇多限于第Ⅷ族過渡金屬，其中貴金屬Ru、Rh和Ir應用最多。20世紀80年代以來。均相不對稱催化加氫以其反應活性高、反應條件溫和等優點在催化加氫領域得到廣泛應用。

2.1 磷原子手性配體

磷原子和碳原子一樣，具有空間四面體結構，可以形成手性化合物。含磷手性配體在不對稱催化加氫反應中占有重要地位。手性磷配體又可以分為手性單齒磷配體和手性多齒磷配體[17]。

2.1.1 手性單磷配體

1968年Kownles和Horner各自獨立使用含手性膦烷的銠催化劑實現了2-苯基丙酸和2-苯基丙烯的不對稱加氫，盡管ee只有3%～15%，但是在使用金屬配合物實現均相不對稱催化氫化中起到開創作用[18-19]。這些單磷配體按成鍵種類可分為磷配體、亞膦酸酯配體、亞磷酸酯配體、亞磷酰胺酯配體以及其他類型的單磷配體。這方面已經有很好的綜述[20]。這些配體不但易于合成、價格便宜、穩定性高，而且在許多不對稱催化加氫反應中都有很高的選擇性[21]。單磷配體能夠以一配位、兩配位甚至多配位的形式與中心金屬離子配位并催化加氫反應。所以在某些反應中單磷配體比雙磷配體更有優勢。由于這些原因，單磷配體正在成為不對稱催化加氫反應中一個新的研究熱點。

2.2.2 等離子雙極電切設備 常用4 mm 30°內窺鏡，配合F24～F27電切鏡鞘及電切環可用于多數膀胱腫瘤的切除。灌洗液使用生理鹽水。相對于傳統單極電切，等離子雙極電切被認為可減少手術并發癥風險(如由于閉孔神經反射所致的膀胱穿孔)，并提供更好的組織標本，但結果尚有爭議[4]。對于過度肥胖患者，有可能需要使用加長電切鏡。

2.1.2 手性雙磷配體

1971年，Kagan等合成了第1個手性雙齒膦配體（R,R）-DIOP，其結構式為（Ph 為苯基）

實現了手性膦配體設計的真正突破[22]。

早在上世紀70年代初，Kagan和Dang就已提出：如果一個具有C2對稱軸的配體絡合到中心金屬離子上，則反應無論從哪一邊靠近金屬離子，它所接觸的手性壞境都是一樣的，換句話說，正是配體的對稱性減少了反應的可能途徑[23]。使用DIOP對脫氫氨基酸進行催化氫化，ee可以達到72%。此后各國化學家對DIOP進行了各種各樣的改造，并成功運用于多種化合物的不對稱催化加氫反應[24]。

1985年，Noyori成功地合成了著名的BINAP雙膦配體[25]：

該分子并沒有手性中心，而是依賴于手性軸使連結2個萘環的C—C單鍵旋轉受阻，從而使整個分子具有旋光性，也使得雙鍵間具有一定的靈活性。

與BINAP結構相似的聯芳環類手性膦配體種類繁多，按手性軸鍵連的環來分有聯萘、聯苯、聯雜環等幾類手性膦配體，其中以BINAP衍生物為主的聯萘類研究的較多。

Ishizaki等人將BINAP進行改造，所得配體的絡合物可以在水中進行反應，從而使該體系的應用范圍進一步擴大[26]。雙齒配體形成的催化劑由于強的剛性，使得反應光學選擇性提高，尤其是具有C2對稱軸的。這種C2對稱性可有效地減少過渡態的構象數量，使催化活性片段更加單一，因此在膦配體的開發方面，雙齒配體倍受人們青睞。

2.2 其他配體

近年來，各國科學家設計出各種具有C2對稱軸的氧原子手性配體，主要有噁唑硼烷系列、聯苯系列、聯萘系列、二茂鐵衍生物、樟腦衍生物，糖類衍生物等[27]。同時也可使用手性配體對硼氫化試劑、鋁試劑以及鋅試劑等進行改造以實現不飽和官能團的不對稱加氫。另外氮原子、硫原子手性配體在不對稱氫化反應中的應用也得到快速發展[16]。

3 均相不對稱加氫催化劑的多相化

研究表明均相催化加氫體系的選擇性一般高于多相，活性高、條件溫和。但是某些手性配體對氧氣敏感、易分解，造成儲存和重復使用的難度。多相不對稱催化易分離回收，可多次使用，生產成本低[28]。而均相體系不易分離，而且分離過程中往往會出現絡合物的破壞和配體的流失。隨著催化反應越來越廣泛的應用，人們為將均相催化劑的配體負載到非均相或可溶性的載體上進行了許多努力。早在上世紀30年代，Schwab和Stewart己經開始利用多相金屬催化劑催化不對稱合成反應，但由于多相催化往往受到載體性質的影響，光學選擇性不好[29-30]。從上世紀70年代開始，人們將均相不對稱催化劑與多相催化劑的優點相結合，實現了均相催化劑的多相化[31-33]。近年來，在均相手性催化劑的多相化在下列幾個方面取得了一些進展：

1）在均相催化劑的基礎上，通過不同的物理或化學吸附方法，將均相催化劑固定在無機載體上，如硅膠、沸石或硅氧烷薄膜，制備出固相化均相催化劑，希望它既保持均相催化劑高活性和高選擇性的特點，又擁有多相催化劑易分離和易操作的優勢[34]。

2）手性配體與高分子物質化學鍵合，先通過固相合成的方法將手性配體通過化學鍵合錨定到高分子樹脂上[35]；也可以先將配體做成單體，再發生自身聚合或者與其他高分子單體進行共聚，從而生成聚合的高分子手性配體，再與金屬配位，形成化學鍵合在高分子上的手性催化劑[36]。

3）水溶性手性催化劑，研究較多的是水溶性磷配體，這類催化劑既能發揮均相催化劑的高活性、高選擇性和反應條件溫和等特點，又具有易與產物分離的兩相特征[37-39]。例如，Davis等報道了固載水相催化劑，大大促進了在水溶性膦配體及兩相催化體系中的研究[40-41]。隨后，Davis對催化劑進行了改進，用乙二醇作為親水多孔載體擔載催化劑的液膜，有效地阻止配合物進入有機相中，大大提高了反應的收率和選擇性。

一般而言，均相催化劑多相化技術可以保持均相催化劑的高反應活性、易重復性、反應的專屬性、催化反應的可控性、催化劑的熱穩定性等，更重要的是能簡化反應后的催化劑與產物的分離、回收等操作。

4 展望

由于在分離、操作等方面的優越性，因此多相不對稱催化氫化具有廣闊的應用背景。但到目前為止，反應底物、手性修飾劑等的特殊性，使多相不對稱催化氫化研究的體系僅局限于為數不多的幾個。為了加速其工業化進程，迫切期待解決2個問題：一是如何得到更好的對映選擇性，二是如何使催化劑具有更好的重復性。在未來的研究中以下幾個方面值得重視：

1）研制手性催化新材料。例如選擇具有規整表面或中孔的材料作為載體，將催化劑活性組分和手性修飾劑化學鉚聯到其內表面，也可以利用金屬絡合物的大小和特定的官能團，將金屬絡合物截留到具有層狀材料的層之間，從而可以發揮分子篩孔道的立體擇型效應和手性修飾劑表面的光學選擇的雙重功效。另外，由于樹狀高分子手性材料在反應體系中可以溶解，反應后可以通過改變溶劑、熱沉淀、膜分離等簡便方法分離，使其兼有高活性和高光學選擇性的優點和容易分離的優點，其合成和應用近年來也逐漸引起人們的重視。

2）手性修飾劑的穩定。通過手性修飾劑（或手性配體）官能團和載體表面官能團之間形成的共價鍵，可以將手性修飾劑嫁接到催化劑表面；或者利用2者可以形成離子對作用，使手性修飾劑和載體相互作用，可能解決已有研究體系中手性修飾劑在催化劑表面吸附造成的容易脫落這一問題。運用分子烙印的方法，在載體表面形成具有一定光學選擇性的手性環境，也是一個值得探索的方向。

3）理論計算和模擬。運用理論計算方法對反應體系中不同物種的構型、能量以及物種間的相互作用進行理論計算和模擬，對決定產物光學構型的過渡絡合物的結構和能量進行理論計算，并結合多種譜學表征手段，探討不對稱加氫反應的機理和本質，從而更有效地設計新的多相不對稱催化加氫反應體系。

4）拓寬催化氫化反應體系。選擇合適的催化劑體系將反應類型拓寬到含C=C、C=N雙鍵以及潛手性底物的不對稱加氫反應等，可以進一步擴展研究領域。根據已有的研究經驗設計和合成具有特定官能團和手性誘導中心的化合物，拓寬多相不對稱催化領域中的手性修飾劑體系，也是一個值得研究的方向。

5）降低催化劑的污染。已報道的手性配合物大都用膦配體做協同配體，這類配體對空氣敏感，環境污染也較嚴重?？紤]以非膦配體代替膦配體做協同配體，合成對空氣穩定無膦雙官能團配合物非常必要。此類配合物對環境污染小，有著更為廣泛的實用價值。

6）利用綠色化學過程。超臨界流體或離子液體對反應物、產物具有較強的溶解能力，可以作為反應體系的介質，進一步提高體系的光學選擇性，同時也滿足綠色化學的要求。另外，生物催化加氫因其溫和的反應條件和較高的立體選擇性，在光學活性醫藥中間體的不對稱合成中與傳統化學合成相比具有很大優勢。如果能比較方便地解決輔酶再生問題，有利于該類反應的產業化。

7）降低催化劑制作成本，提高重復使用效率。已報道的非均相催化劑和均相手性催化劑的中心金屬研究主要集中在Ru、Ir、Rh等貴金屬，花費較大，其應用有相當大的局限性。若利用廉價的金屬（Mo、W、Ni和Fe等）作中心原子，將大大地降低工業生產中的成本。

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The Research Progress of Asymmetric Catalytic Hydrogenation

Jiao Guangxia,Wang Weide,Zhao Peng
（College of Chemical Engineering,Huaqiao University,Xiamen,Fujian 361021）

Asymmetric catalytic hydrogenation is one of the most important organic syntheses,which has developed rapidly in recent years.The paper summarized the research progress of asymmetric catalytic hydrogenation,homogeneous and heterogeneous-phase asymmetric catalytic hydrogenation was introduced,respectively.And how to hydrogenise homogeneous catalysts was also discussed.Through the comparison of merits and demerits between homogeneous and heterogeneous-phase asymmetric catalytic hydrogenation,the development direction and problems need to be solved were proposed here.

asymmetric;catalytic hydrogenation;homogeneous;heterogeneous-phase hydrogenation

TQ032.41

A DOI10.3969/j.issn.1006-6829.2010.06.010

福建省重點科研項目資助（2007Y0027）

* 通訊聯系人，E-mail：wangwd@hqu.edu.cn

2010-10-16