沙利度胺聯合MP及VAD方案治療多發性骨髓瘤42例

王貴鋒

（河南省開封市第二人民醫院血液科，河南開封 475002）

多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）又稱漿細胞骨髓瘤，其病理學改變是骨髓中漿細胞惡性增生并浸潤髓外軟組織及惡性漿細胞分泌大量M蛋白所引起的一系列癥狀，占血液系統腫瘤的10%～15%，好發于中老年人。主要表現為克隆性漿細胞增生、大量M蛋白血癥、骨質破壞、貧血感染及腎功能損害等。目前認為該病是不可治愈的，治療緩解率低，復發率高，約40%的MM患者存在多藥耐藥現象，部分對化療敏感患者治療后復發。沙利度胺是近年來臨床治療MM的常用藥物，本研究采用沙利度胺聯合MP及VAD治療42例MM患者，療效確切，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集我院2004年9月～2009年9月住院確診的MM患者42例，采用國內統一的MM診斷標準[1]，其中，男23例，女19例；年齡最大79歲，最小48歲，平均66歲；IgG型31例，IgA型8例，輕鏈型3例。按WHO的MM分期[2]系統分為Ⅰ期患者11例，Ⅱ期24例，Ⅲ期7例。

1.2 方法

初治者給予沙利度胺（T）加馬法蘭（M）和潑尼松（P）組成MPT方案：沙利度胺從化療開始，每天100 mg，每晚睡前口服，每周日劑量增加50 mg，至400 mg/d或患者不能耐受，維持服用 6 個月以上；馬法蘭 4 mg/（m2·d），連用 7d；潑尼松40 mg/（m2·d），連用 7 d；每 4 周重復一次，化療 2 個周期后評價療效。復發者采用沙利度胺加VAD方案：沙利度胺用法同前述，長春新堿（V）0.4 mg/（m2·d），多柔比星（A）9 mg/（m2·d），均維持 96 h 靜點；地塞米松（D）40 mg/（m2·d），d1～4、d9～12、d17～20，分次口服或頓服，2個療程后進行療效評價。治療前及治療過程中監測外周血象、紅細胞沉降率、C反應蛋白、骨髓象、肝腎功能、免疫球蛋白、心電圖、β2微球蛋白、血清鈣、尿常規、尿本周蛋白等，同時觀察與化療相關的不良反應。

1.3 療效及毒性評價療效評價

根據《血液病診斷及療效標準》（第2版）[1]進行。完全緩解（CR）：①血及尿中M蛋白消失；②無臨床癥狀及各項有關實驗室檢查指標均正常，符合上述2項指標者為完全緩解。部分緩解（PR）：直接指標至少有1項和（或）間接指標至少有2項達到要求。進步（IM）：下列各項至少有1項符合條件者，①只有1項直接指標達到要求；②血清或尿中M蛋白比治療前減少20%～50%；③漿細胞腫瘤縮小20%～50%；④至少有2項間接指標達到要求。無效（NR）：異常值均未達到進步要求和只有1項間接指標達到要求?？傆行?CR+PR+IM。毒性評價依據WHO抗癌藥物毒性反應評價。

1.4 統計學處理

采用SPSS 10.0軟件包進行統計學分析，數據以均數±標準差（±s）表示，組內采用配對t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般治療結果

初治病例 32例中，CR 1例（3.1%），PR 21例（65.6%），IM 4例（12.5%），NR 6例（18.7%），總有效率為 81.2%；NR 6例中1例死于肺部感染，其余進入復發組觀察治療。復發病例10例中，PR 4例（40.0%），IM 4例（40.0%），NR 2例（20.0%），總有效率為80.0%。

2.2 不良反應

所有患者均有不同程度乏力、頭脹、嗜睡、腹脹和便秘，5例患者出現皮疹，沙利度胺減量后皮疹自行消退，無一例患者因不能耐受而退出治療，未出現明顯胃腸道癥狀如惡心、嘔吐及肝、腎功能損害等，治療過程中產生骨髓抑制作用輕，未發現有出血、血栓形成傾向。

2.3 初治組和復發組治療前后各項觀察指標的比較

初治組及復發組治療前后血紅蛋白、骨髓漿細胞及β2微球蛋白均有明顯改善，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療前后血鈣改善，差異無統計學意義（P＞0.05），觀察指標見表1、2。

表1 初治組治療前后各項觀察指標比較（±s）Tab.1 Comparison of observation index before and after treatment in the first-time treatment group(±s)

表1 初治組治療前后各項觀察指標比較（±s）Tab.1 Comparison of observation index before and after treatment in the first-time treatment group(±s)

治療前治療后P值時間 例數 血紅蛋白（g/L）32 32-77.10±16.20 113.60±20.50＜0.05骨髓漿細胞（%）41.20±14.10 10.30±5.60＜0.05 β2微球蛋白（mg/L）7.35±3.24 3.60±2.70＜0.05血鈣（mmol/L）2.80±0.50 2.30±0.40＞0.05

表2 復發組治療前后各項觀察指標的比較（±s）Tab.2 Comparison of observation index before and after treatment in the relapse group(±s)

表2 復發組治療前后各項觀察指標的比較（±s）Tab.2 Comparison of observation index before and after treatment in the relapse group(±s)

治療前治療后P值時間 例數 血紅蛋白（g/L）10 10-68.40±23.10 98.60±17.50＜0.05骨髓漿細胞（%）35.20±24.60 12.80±7.60＜0.05 β2微球蛋白（mg/L）7.56±3.58 3.50±2.92＜0.05血鈣（mmol/L）2.70±0.90 2.60±0.70＞0.05

3 討論

MM系腫瘤性漿細胞在骨髓中多灶性惡性增生所致的一種疾病，發病年齡大多在50～60歲，大劑量化療、放療加自體造血干細胞移植的應用取得了較好療效。近年來隨著社會老齡化，MM的患病率逐年升高，由于經濟因素等限制，目前治療仍以聯合化療及支持治療，減少骨痛、骨折，糾正貧血、防止感染及改善生活質量、延長壽命為主。

MP方案有效率為50%～60%，曾被作為MM標準方案[3]，但完全緩解率＜5%。VAD（長春新堿、阿霉素、地塞米松）方案治療MM有效率為70%，是治療難治性或復發MM的較佳方案[4]。VAD方案具有起效快、造血干細胞抑制輕、腎毒性小等優點，但阿霉素對心臟有損害和大劑量地塞米松相關副作用[5]。沙利度胺主要有：①抗新生血管作用，抑制血管內皮生長因子（VEGF）和纖維母細胞生長因子（BFGF），從而抑制血管新生；②免疫調節作用，目前認為此作用為沙利度胺的最主要作用機制；③可誘導T細胞和NK細胞產生干擾素γ和IL-2，直接殺傷骨髓瘤細胞；④沙利度胺可下調NF-κβ，激活Caspase-8，誘導腫瘤細胞凋亡等作用。主要副作用有疲勞、便秘、周圍性神經炎、直立性低血壓和高凝狀態[6]。近年來沙利度胺治療復發難治MM的療效顯著[7]，常用劑量為開始200 mg/d，每2周增加50 mg，要求達到800 mg/d，但不良反應明顯增加，耐受性差，國內一般推薦最大劑量為400 mg/d，有較好療效，且副作用輕微[6]。

本組回顧性分析表明，沙利度胺聯合MP及VAD方案治療多發性骨髓瘤初發組總有效率為81.2%，復發組總有效率為80.0%，優于MP及VAD療效，所有觀察指標治療前后差異均有統計學意義，臨床貧血、骨痛及腎損害改善，腫瘤負荷減輕，取得較好療效。沙利度胺聯合化療時，既抑制腫瘤細胞的自我復制、殺傷腫瘤細胞，也作用于支持腫瘤細胞增生的微環境，使腫瘤細胞失去賴以生存的基礎，達到較高部分緩解率，優于單用沙利度胺或化療。同時觀察表明未明顯增加藥物毒副作用，患者耐受性好，保證治療的序貫性，本組資料有1例因肺部感染致死，提示對于高齡及一般情況欠佳患者要更加重視感染的預防，另外雖然沒有出現血栓栓塞事件，仍建議應用華法令或阿司匹林抗凝、抗血小板聚集，以減少血栓事件發生。

因此，沙利度胺聯合MP及VAD方案治療MM具有緩解率優于以往的常規（MP或VAD方案）治療，且副作用少、對骨髓抑制作用較輕，無肝、腎毒性，耐受性好，價格低廉，療效顯著，值得臨床推廣使用。

[1]張之南,沈悌.血液病診斷及療效標準[M].2版.北京:科學出版社,1998:373-379.

[2]陳灝珠,林果為.實用內科學[M].13版.北京:人民衛生出版社,2009:2554-2560.

[3]Myeloma Trailists′,Collaborative Group.Combination chemotherapy versus melplalan plus prednisone as treatment for multiple myeloma:an overview of 6633 patients from 27 randomized trials [J].J Clin Oncol,1998,16(12):3832-3842.

[4]Barlogie B,Smith L,Alexanian R.Effective treatment of advanced multiple myeloma refractory to alkylating agents[J].N Engl J Med,1984,310(21):1353-1356.

[5]陳世倫.重視多發性骨髓瘤的規范治療[J].中華內科雜志,2005,44(2):81-82.

[6]武永吉.治療多發性骨髓瘤的新藥[J].繼續醫學教育,2006,20(4):22-26.

[7]袁宇寧,張星星,朱綺文,等.沙利度胺聯合VAD方案治療多發性骨髓瘤的臨床研究[J].臨床血液病學,2004,17(4):209-211.