某院2007－2009年乳腺癌內分泌治療藥利用評估

陳燕妮，王俐，陸澄，劉小豐，唐蓮，丁選勝#

（1.中國藥科大學，南京市 210009；2.南京醫科大學附屬南京市婦幼保健院，南京市 210004）

某院2007－2009年乳腺癌內分泌治療藥利用評估

陳燕妮1＊，王俐2，陸澄2，劉小豐2，唐蓮1，丁選勝1#

（1.中國藥科大學，南京市 210009；2.南京醫科大學附屬南京市婦幼保健院，南京市 210004）

目的：促進乳腺癌內分泌治療藥的合理應用。方法：依照《美國國立綜合癌癥網絡乳腺癌臨床實踐指南（中國版）》和《中國抗癌協會乳腺癌診治指南及規范（2008年版）》建立評價標準，采用藥物利用評估法評價某院2007－2009年128例乳腺癌患者內分泌治療藥的應用情況。結果：128例乳腺癌患者中有44例（34.4%）用藥與評價標準不符，屬于不合理用藥。其中有16例（12.5%）激素受體陽性患者未采用內分泌藥治療；有7例（5.5%）絕經前或圍絕經期激素受體陽性患者應用第3代芳香化酶抑制劑治療；有22例（17.2%）更換過內分泌治療藥。結論：該院乳腺癌內分泌治療過程中存在不合理用藥問題，臨床醫師應加強對治療指南的學習，促進臨床合理用藥。

乳腺癌；內分泌治療；藥物利用評估；合理用藥

藥物利用評估（Drug use evaluation，DUE）是一個連續的、系統的、有對照標準的藥物評價系統[1]。國外已在醫療保健系統普遍開展了該項工作，其目的是監測處方藥應用，促進醫師合理用藥[2]，而國內目前開展這方面的研究較少。乳腺癌發病率一直位居女性惡性腫瘤的首位，需要綜合應用現有的各種治療手段，并將高質量隨機臨床試驗的結果應用到治療中。內分泌治療可顯著降低激素受體陽性患者的死亡率[3]，因此根據現有的2版乳腺癌指南——《美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）乳腺癌臨床實踐指南（中國版）》（以下簡稱《NCCN指南》）和《中國抗癌協會乳腺癌診治指南及規范（2008年版）》對我國乳腺癌患者進行規范化內分泌治療具有重要意義。本文采用回顧性方法，評估某院2007－2009年128例乳腺癌患者內分泌治療藥的應用情況，旨在促進乳腺癌內分泌治療藥的合理應用。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

選擇南京某院2007－2009年128例經病理組織學確診為乳腺癌的患者，均包括在乳腺癌內分泌治療藥利用評估范圍內，每位患者只評估1次。

1.2 內分泌治療標準

依照2007－2009年《NCCN指南）和《中國抗癌協會乳腺癌診治指南及規范（2008年版）》制定下列標準：（1）適應證：雌激素受體（Estrogen Receptor，ER）和/或孕激素受體（Progesterone Receptor，PR）陽性的乳腺癌患者，不論其年齡、淋巴結狀況、人表皮生長因子受體-2（Human Epidermal Growth Factor Receptor-2，HER-2）狀態如何或是否應用輔助化療，都應考慮輔助內分泌治療。（2）輔助內分泌治療方案：1）絕經前：①應用他莫昔芬5年；②應用他莫昔芬2～3年，絕經后改用芳香化酶抑制劑2～3年，至5年或更長，也可用他莫昔芬滿5年后再用5年芳香化酶抑制劑；③如應用他莫昔芬2～3年后依然未絕經，可繼續應用他莫昔芬至5年，如5年后進入絕經期，再用5年芳香化酶抑制劑；④可考慮卵巢抑制/切除；⑤也可選用其他雌激素受體調節劑，例如托瑞米芬。2）絕經后：①應用芳香化酶抑制劑5年；②應用他莫昔芬2～3年后改用芳香化酶抑制劑2～3年，至5年或更長；③應用他莫昔芬4.5～6年后改用芳香化酶抑制劑5年；④患者有芳香化酶抑制劑禁忌證或不能接受芳香化酶抑制劑，或不能耐受芳香化酶抑制劑，可用他莫昔芬5年。

1.3 方法

通過醫院數據庫和病案室收集患者的基本資料，包括年齡、絕經狀況、雌孕激素受體、HER-2表達情況、淋巴結轉移情況、癌癥分級、腫瘤大小以及用藥情況。用Excel表整理數據。將搜集的數據與制定的標準進行對比，采用DUE法對用藥治療是否符合適應證及用藥方案是否合理2個方面進行評估，評估指標為不合理用藥的患者比例。

2 結果

2.1 患者特征統計

128 例患者均進行了免疫組化檢查，所有患者均為浸潤性癌，但從受體表達、腋下轉移淋巴結和腫瘤分期情況看來，多數患者有較好的預后因素?；颊咛卣鹘y計見表1。

表1 患者特征統計Tab1 Patient’s characteristics

2.2 內分泌藥治療適應證情況

128 例患者中有108例（84.4%）激素受體陽性，有44例（34.4%）用藥與評價標準不符，屬于不合理用藥，其中有16例（12.5%）未根據適應證進行內分泌治療。16例患者中有9例（56.3%）無淋巴結轉移，11例（68.8%）未絕經或處于圍絕經期。在激素受體陰性的20例患者中，有3例（15.0%）接受內分泌藥治療，所用藥物均為他莫昔芬，3例患者的年齡分別是73、44、33歲。接受內分泌治療的患者有95例，占所有乳腺癌患者的74.2%。

2.3 內分泌藥應用情況

內分泌藥應用情況統計見表2。

51例絕經前或圍絕經期患者中，有6例應用第3代芳香化酶抑制劑治療，占所有乳癌患者的4.7%，這與治療標準不符。從表2中可見，內分泌治療藥主要以他莫昔芬和第3代芳香化酶抑制劑為主，芳香化酶抑制劑以依西美坦應用最為頻繁。在95例接受內分泌治療的患者中，有22例（17.2%）更換過內分泌治療藥，有3例用他莫昔芬和托瑞米芬治療，有9例用他莫昔芬和芳香化酶抑制劑治療，有2例用他莫昔芬、托瑞米芬和芳香化酶抑制劑治療，有10例用過2種以上的芳香化酶抑制劑治療。

表2 內分泌藥應用情況Tab2 Utilization of endocrine therapy drugs

3 討論

目前國內開展DUE工作的醫院較少，根據現有可查閱的文獻[4～6]顯示，臨床實際用藥與治療指南有一定差距，這就說明以循證醫學為基礎的治療指南不能有效地應用到日常醫療中，患者得不到更加合理、規范的治療。

內分泌治療是激素依賴型乳腺癌綜合治療必不可少的組成部分。統計表明，有16例（12.5%）患者未開內分泌藥治療處方，原因可能是內分泌治療是在門診開處方，從而導致患者對內分泌治療的重視程度不夠，建議醫師在患者化療結束后直接給需要內分泌治療的患者開處方，并對患者強調內分泌治療的重要性。目前已有多項國際大型隨機臨床試驗證實[7]，內分泌治療可使激素依賴型乳腺癌患者顯著獲益，而且治療過程中不良反應輕微；《NCCN指南》中也明確指出，對于ER和/或PR陽性的乳腺癌患者，不論其年齡、淋巴結狀況、HER-2狀態如何或是否應用輔助化療，都應考慮輔助內分泌治療。調查發現，有12.5%的患者未采用內分泌治療，這需引起注意。16例患者中有9例無淋巴結轉移，11例未絕經或處于圍絕經期。對于激素依賴型乳腺癌，輔助化療通常會在內分泌治療前進行，已證明輔助化療對淋巴結陰性的絕經前乳腺癌患者是有效的，但這種治療作用可能部分或全部歸因于化療引起的卵巢功能抑制作用[8]。因此，對于淋巴結陰性以及未絕經或處于圍絕經期的患者進行內分泌治療顯得尤為重要。有3例激素受體陰性的患者接受他莫昔芬治療，該類患者內分泌治療的療效很低，有效率不足10%[7]。

有6例（4.7%）絕經前或圍絕經期激素受體陽性患者應用第3代芳香化酶抑制劑治療。芳香化酶抑制劑只可使絕經后的乳腺癌患者受益，其作用機制是通過抑制芳香化酶活性，阻滯卵巢以外組織的雄激素轉化成雌激素，從而抑制腫瘤細胞生長。絕經前的婦女主要經卵巢的芳香化酶轉化雄烯二酮和睪酮合成雌二醇和雌酮，這一過程受垂體的卵泡刺激素和黃體生成素控制。在正常的反饋調控下由垂體分泌促性腺激素來促進雌激素的分泌。第3代芳香化酶抑制劑可通過負反饋作用，促進垂體分泌促性腺激素釋放激素，從而增加卵巢分泌雌激素。因此，芳香化酶抑制劑只可用于絕經后的乳腺癌患者，《NCCN指南》指出只有對絕經后患者才可應用芳香化酶抑制劑治療。有些患者化療后會閉經，這種閉經可能是永久性的，也可能是暫時性的，因此對于化療后閉經的患者，最初內分泌治療時不建議用芳香化酶抑制劑，可以先用2～3年的他莫昔芬，確定絕經后再轉用芳香化酶抑制劑治療，如果未絕經則繼續用他莫昔芬治療。

有5例激素受體陽性患者應用托瑞米芬，其中4例處于絕經前或圍絕經期。托瑞米芬說明書中要求用于絕經后患者，但《中國抗癌協會乳腺癌診治指南及規范（2008年版）》中建議可將托瑞米芬用于絕經前患者，而且托瑞米芬的類雌激素作用輕微，引發子宮內膜癌的危險只有他莫昔芬的1/2～1/3，因此在臨床用藥過程中可適當用托瑞米芬替代他莫昔芬用于絕經前乳腺癌患者。但目前終究缺少該藥用于絕經前患者的臨床試驗數據，尚需大規模的臨床試驗證實托瑞米芬能使絕經前激素受體陽性患者獲益。

有22例（17.2%）患者更換過內分泌治療藥。內分泌治療是在門診開處方，不同的醫師有不同的用藥習慣，因此所開藥物也不相同，這樣就導致用藥有一定的隨意性，需引起醫師注意。開處方時應詳細詢問患者的既往用藥情況，按照《NCCN指南》推薦的內分泌治療方案規范用藥。

目前關于乳腺癌的治療有多項大型隨機臨床試驗的證據，還有多項試驗正在進行。以這些循證醫學為基礎的治療指南提供了恰當的診斷和治療標準，實際進行治療時可與之比較，對促進合理用藥很重要。

通過乳腺癌內分泌治療藥利用評估，可以發現潛在的用藥問題，對于促進醫師合理用藥、降低乳腺癌患者術后復發的風險、提高患者的生存率和生活質量是有積極意義的。本文研究結果提示，乳腺癌內分泌治療過程中存在一定的不合理用藥問題，因此需要加強醫務人員的培訓，促進臨床合理用藥。

[1] WHO.Introduction to drug utilization research[M].Norway：the World Health Organization，2003：23.

[2] Lisa KP，Susan ET.Drug utilization review across jurisdictions-reality or still a distant dream[J].Eur J Clin Pharmacol，2006，62（2）：97.

[3] 陳秀容，陳 強.乳腺癌內分泌治療的藥物選擇與時機掌握[J].醫學綜述，2009，15（8）：1168.

[4] 謝紅娟，Charles DS，金 淑，等.應用藥物利用評估軟件開展藥學服務[J].藥學服務與研究，2004，4（4）：297.

[5] 石慶平，孫利華，丁永為.采用DUR和DUE方法評價本醫院惡性淋巴瘤患者的用藥情況[J].中國藥房，2006，17（21）：1630.

[6] 傅 翔，侯華健.我院2005年萬古霉素類藥物利用評價[J].藥學實踐雜志，2007，25（3）：181.

[7] 唐金海主編.乳腺癌綜合治療[M].第1版.南京：江蘇科學技術出版社，2008：5420.

[8] Silvia D，Marco C，Richard DG，et al.Adjuvant endocrine therapy for premenopausal women with early breast cancer[J].J Clin Oncol，2005，23（8）：1736.

Drug Utilization Evaluation of Endocrine Therapy for Breast Cancer in a Hospital from 2007to 2009

CHEN Yan-ni，TANG Lian，DING Xuan-sheng
（China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China）
WANG Li，LU Cheng，LIU Xiao-feng
（Nanjing Maternal and Child Health Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210004，China）

OBJECTIVE：To promote the rational use of endocrine therapy drugs for breast cancer.METHODS：The evaluation criteria was established according toNCCN Clinical Practice Guidelines in Breast Cancer（Chinese version）andChinese Anti-Cancer Association Breast Cancer Treatment Guidelines and Regulation（2008version）.Drug utilization evaluation（DUE）method was used to evaluate the use of endocrine therapy drugs in 128patients with breast cancer from 2007to 2009.RESULTS：Among 128patients with breast cancer，44patients were not treated according to evaluation criteria（34.4%）.Endocrine therapy was not prescribed for 16patients with endocrine-responsive disease（12.5%）；third-generation aromatase inhibitors were prescribed for 7premenopausal or perimenopausal patients with endocrine-responsive disease（5.5%）；22patients had altered endocrine therapy drugs（17.2%）.CONCLUSION：There are problems of irrational drug use during endocrine therapy for breast cancer.It is important for clinical doctors to study the treatment guidelines in order to promote the rational use of drugs.

Breast cancer；Endocrine therapy；Drug utilization evaluation；Rational use of drugs

R969.3；R287；R979.1

C

1001-0408（2011）18-1659-03

＊碩士研究生。研究方向：合理用藥與臨床藥物評價。電話：025-83240403。E-mail：yanni722@126.com

#通訊作者：副教授，碩士研究生導師。研究方向：合理用藥與臨床藥物評價。電話：025-86185353。E-mail：dxs0162@sina.com

2010-06-04

2010-11-25）