耐多藥肺結核患者30例抗結核治療效果及安全性

陳永忠 潘洪秋 許衛國 季小平 楊 玨 龔玉華 貢獻華 黃曉云

(鎮江市第三人民醫院結核病區，江蘇 鎮江 212003)

近年來結核病疫情有回潮趨勢，根據2000年全國結核病流行病學抽樣調查報告，我國結核病的流行情況為:高患病率，高死亡率，低遞降率，高耐藥率(其中耐多藥率為10.7%)〔1〕。故必須加強對活動性結核，尤其是耐多藥結核(MDR-TB)病人正規抗結核〔2〕。但臨床工作中此類病人常常病程長，反反復復不正規治療，既往治療過程中藥物副作用大，治療效果差，經濟負擔重，病人不能堅持治療。為探討此類病人安全有效的抗結核方案，本文采用6Z(E)VPasPtoK(CPM)/18Z(E)VPasPto方案治療MDR-TB病人，觀察療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 均為經細菌學檢查確診為MDR-TB患者，入選病例均經胸片證實有肺部病變。排除標準:嚴重心、腎疾患及肺外結核病、精神病和癲癇史，氟喹喏酮藥物過敏史，嚴重肝功能損害或嚴重胃腸道反應無法堅持服藥，孕婦。入選30人，各種原因退組2人，治療過程中死亡2人。其中男18人，女12人。年齡18～80〔平均(41.2±8.8)〕歲。病變范圍1～2個肺野7例;病變范圍3～4個肺野15例;病變范圍5～6個肺野8例。有空洞者20例，其中1～2個空洞者11例，3～4個空洞者9例。

1.2 治療方案 采用6Z(E)VPasPtoK(CPM)/18Z(E)VPasPto方案治療，全部入選病例均經全程督導的方式規律用藥。劑量:V 0.4/d;E 0.75/d，均為飯前服用;K(CPM)0.75/d肌注;Z 1.5/d，分早晚兩次飯后服用;Pto 0.2，3次/d;Pas 4.0，2次/d餐前用酸奶服用。

1.3 觀察項目 ①治療前，痰鏡檢抗酸桿菌3次及結核分枝桿菌培養1次(陽性加藥敏)。檢查胸片，肝腎功能、電解質，血尿常規。②治療期間，每月痰鏡檢抗酸桿菌2次，每2個月痰結核菌培養1次，每6個月復查胸片，有空洞者加斷層片，必要時行胸部CT檢查。治療期前6個月每月行肝腎功能、電解質，血尿常規檢查1次，必要時增加次數;后18個月每月行肝腎功能、血尿常規檢查1次，必要時增加次數。③隨時觀察癥狀、體征，詳細記錄藥物不良反應。

1.4 療效評定標準 療程結束時痰細菌學連續2個月痰菌陰性且痰結核菌培養陰性為治愈〔3〕。肺部病變:①病灶:吸收≥1/2原病灶為顯著吸收。吸收＜1/2原病灶為吸收。無明顯變化為不變。病灶擴大或播散為惡化。②空洞:閉合或阻塞為閉合?？s小≥原空洞直徑1/2為縮小?？s小或增大﹤原空洞直徑1/2為不變。增大＞原空洞直徑1/2為增大〔4〕。

2 結果

2.1 痰菌陰轉情況 治療過程中有2人死亡，因嚴重不良反應2人中斷治療，其余病人完成全療程痰檢及痰培養陰性者19人，完成全療程痰檢及痰培養陽性者7人，療程結束時痰菌陰轉率為63.3%。

2.2 肺內病灶變化 依照1982年全國結核病學術會議制定的標準，全部30人均可評定療效。以全吸收加顯著吸收加吸收為有效，其中全吸收3人，均為初治病人，顯著吸收加吸收10人，無變化者12人，病灶惡化者5人(含2例死亡病例)，肺部病灶吸收有效率為43.3%。

2.3 藥物不良反應

2.3.1 實驗室檢查 ①肝功能:15例轉氨酶升高，2例合并膽紅素升高，其中1例丙氨酸轉氨酶(ALT)＞500 U、總膽紅素＞2倍正常值退出治療;3人停吡嗪酰胺(PZA)，其余藥物不變，經保肝治療后肝功能好轉堅持治療至療程結束;余經保肝治療后維持原治療至療程結束。②血尿酸:22人尿酸不同程度升高，其中5人尿酸＞800μmol/L，1人合并出現關節痛，經別嘌呤醇治療后好轉堅持治療。③血常規:12例白細胞減少(不能確定為何種藥物所致)，經對癥治療后好轉，均不影響治療;血小板及紅細胞無明顯變化。④腎功能:有8例尿素氮(BUN)升高，但不超過正常值150%，其中3例血肌酐(Cr)輕微升高但不超過正常值120%，均不影響治療，治療過程中嚴密監測，未發現嚴重腎功能損害。⑤血電解質:所有30例患者在治療的前6個月均每月查電解質，有20例用CPM者均有不同程度的血鉀降低，最低至2.5 mmol/L，經積極補鉀治療后能夠恢復至3.0 mmol/L;電解質其他指標無明顯異常;用KM者電解質無明顯異常。⑥尿常規:用CPM者8人尿蛋白陽性，用KM者5人尿蛋白陽性，均堅持到療程結束而未發生嚴重不良反應。

2.3.2 其他異常反應 所有30例患者均出現胃腸道反應，其中1例患者因嚴重反應而退出治療，其余患者通過對癥治療、延長服藥時間后癥狀緩解，堅持治療。

3 討論

對包括異煙肼和利福平在內的兩種以上的藥物產生耐藥性的結核病，稱為MDR-TB。診斷耐多藥肺結核應根據痰結核菌藥物敏感試驗結果〔5〕。近年來，隨著全球結核病疫情的回升和抗結核藥物的廣泛使用，耐多藥菌株的不斷擴散已成為全球結核病控制中的一個大問題。我國是結核病和耐藥結核病流行較嚴重的國家之一，MDR-TB是人類控制結核病中的一個難點，往往為復治病例或復治失敗者，治療較困難，療效差〔6〕。有人認為與敏感菌感染的結核病相比，MDR-TB的治療失敗率要高出80倍，預示MDR-TB有成為“不治之癥”的危險。由于此種結核菌對用于治療結核病的主要藥物產生耐藥性給治療帶來困難，再以異煙肼和利福平組成化療方案治療已無效或效果明顯降低。治療MDR-TB主要根據細菌敏感試驗結果來確定化療方案，應選擇3種以上敏感藥物聯合化療。因為MDR-TB治療比較復雜，藥物不良反應發生率高，應在?？漆t生密切指導、觀察下進行，有條件的病人，可住院治療〔7〕。在最近的世界衛生組織(WHO)全球耐藥監測結果分析中提到“任何好的結核病控制策略應允許二線藥物的使用”，應包含二線藥物的較長的療程方案(18～24個月)，對治療耐多藥是必要的、十分有效的〔8〕。本文選擇6Z(E)VPasPtoK(CPM)/18Z(E)VPasPto 聯合組成的化療方案，完成全療程后，痰菌陰轉率63.3%，病灶吸收有效率為43.3%，獲得較好療效，且藥物不良反應并不嚴重，絕大多數病人可以堅持全療程治療。

在本文所使用的藥物中卡那霉素為廣譜氨基糖苷類抗生素，對結核菌有殺滅作用，與鏈霉素呈單向交叉耐藥，但此藥耳蝸毒性極強，腎毒性大于鏈霉素，在臨床不常應用，因此反而使得此藥耐藥率相對較低。卷曲霉素(CPM)為多肽類化合物，其抗菌活性只有鏈霉素的一半，且價格較貴，但其與SM、KM之間為單向交叉耐藥，即CPM對耐KM和SM的菌株仍敏感，且對其他的抗結核藥物的耐藥菌仍敏感，同時其在呼吸道有較高的濃度，對腎臟和聽力的影響也較小。左旋氧氟沙星是第三代喹諾酮類抗生素，通過抑制結核桿菌DNA的復制、轉錄達到抗菌的目的，基于結核桿菌是巨噬細胞內寄生菌，而左旋氧氟沙星可滲入巨噬細胞內，能較好地發揮細胞內的殺菌作用，與氧氟沙星相比，左旋氧氟沙星的殺菌活性優于氧氟沙星，且副作用少〔9〕。對氨基水楊酸鈉是一個較古老的抗結核藥物，近來應用較少，雖為抑制劑，但對其他抗結核藥物有協同作用，同時還可以延緩其他藥物的耐藥性產生，對于腎功能正常者可以較長期的應用。丙硫異煙胺作為二線抗結核藥，為異煙酸的衍生物，對結核菌有抑制作用，雖抗結核作用不強，但其臨床應用不多，與異煙肼及其他抗結核藥無交叉耐藥性，適合組成耐多藥治療方案。吡嗪酰胺為傳統抗結核藥，既往不重視，近來對此藥有了新的認識，在酸性環境下其抗結核活性強，且臨床濫用少，耐藥少〔10〕。本文所應用的抗結核化療方案對細胞內外的結核桿菌都有殺滅作用，多藥聯合協同作用好，臨床應用中療效較滿意且副反應不多，因此認為應用此方案治療MDR-TB是可行的。由于受到條件的限制，其遠期療效有待進一步觀察。

MDR-TB發病率上升主要是不合理的化療方案和不規律的治療引致的惡果，采用規范的化療方案和積極實行直接面視下的短程化療(DOTS)是預防的有效措施。在本文治療過程中觀察到30例患者痰菌陰轉率63.3%，而病灶吸收有效率為43.3%。因為MDR-TB患者絕大多數病程較長，肺部病灶廣泛，多數以纖維化和鈣化灶為主，雖經積極治療，也不可能明顯變化。因此認為，對MDR-TB病人療效的觀察應以痰找結核菌和結核菌培養為主，影像學變化供參考。但本方案的遠期療效尚不明確，還需繼續隨訪觀察，以便進一步證實其確切療效。

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