曼月樂與不同銅表面積宮內節育器比較的系統評估

張 磊 張 妍 車 焱 周維謹

上海市計劃生育科學研究所(200032)

左炔諾孕酮宮內緩釋系統(LNG－IUS)由德國先靈(SCHERING)公司在20世紀70年代研制，90年代投放市場。該系統通過對宮腔持續釋放低劑量避孕藥，避免多次連續服藥，以低劑量定位釋放來減少周身系統的影響，同時具備普通宮內節育器(IUD)的宮內避孕作用。目前，在我國推廣使用的LNG－IUS是由芬蘭Nisson等設計的每天釋放20μg左炔諾孕酮的IUD(LNG－20)，1999年在我國注冊(商品名為曼月樂)，現由先靈(廣州)藥業有限公司生產。盡管該IUD尚未在臨床廣泛用于治療月經過多/增加，但相關研究提示曼月樂可改善含銅IUD所致經期失血量增加的情況［1］。本研究擬對該IUD的有效性、副反應和續用情況進行系統評估，以期為臨床實踐提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

1.1.1 檢索方式①檢索年限:1999年1月～2010年12月;②檢索方式:全文檢索;③檢索詞:“曼月樂”、“左旋18甲基炔諾酮”、“左炔諾孕酮宮內釋放系統”、“左炔諾孕酮宮內緩釋系統”、“Mirena”、“Levonorgestrel releasing intrauterine system”、“Levonorgestrel”、“IUD”。

1.1.2 檢索范圍電子檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、中文科技期刊數據庫、中國學術會議全文數據庫(PACC)、中國學位論文全文數據庫、Embase、POPLINE 和 MEDLINE。

1.2 文獻納入和排除標準

1.2.1 納入文獻標準①研究對象為自愿并適合放置IUD的中國健康育齡婦女;②隨機對照試驗(RCT)或臨床對照試驗(CCT);③1999年至今公開發表的中文/英文文獻;④以曼月樂使用者作為對照組;⑤副反應至少觀察6個月，有效性和續用情況至少觀察一年，并有相應的術后隨訪記錄;⑥置器時間為月經干凈后3～7d，或人工流產后同時放置，或正常產后3個月，或剖宮產術后半年，或哺乳期排除早孕后放置。

1.2.2 排除文獻標準同期公開發表的無對照研究、IUD機理研究、基礎研究、動物實驗、綜述、病例報告等。

1.3 觀察指標

1.3.1 有效性采用生命表法計算的妊娠率、帶器妊娠率和脫落率。

1.3.2 副反應月經周期改變、經期延長、經量增多、不規則出血、腰/腹痛、疼痛和白帶增多等發生率。

1.3.3 續用情況采用生命表法計算的因癥取出率、續用率和累積續用率。有效性、續用情況指標未用生命表法計算，但給出原始數據的，本文用生命表法對其進行重新計算。

1.4 文獻評估

文獻篩選與信息提取，由兩名研究人員獨立完成并交叉核對，不同意見經研究小組或相關專家共同討論解決。

1.4.1 文獻篩選閱讀文獻題目和摘要，合并重復和剔除無平行對照研究，獲取初篩后文獻。閱讀全文，依據預設文獻納入(排除)標準，篩選出含曼月樂為對照組的文獻，進行二次篩選。

1.4.2 信息提取依據事先制定的信息提取表格進行。主要內容包括:①文獻題目、來源、作者、年份等情況;②研究設計類型、對照類型、對象來源、隨機過程、樣本量、失訪率等;③研究對象基線特征;④IUD類型、放置時間、隨訪時間、觀察過程等;⑤研究指標、統計分析方法和結果等;⑥研究結果/結論;⑦研究的局限和不足。

1.4.3 資料分析①定性分析:描述每項臨床研究特征。綜合納入文獻總體研究情況、研究方法嚴格性和不同研究間的差別，確定定量合成計劃和對結果的解釋。②定量分析:采用RevMan4.2.10軟件，對符合條件的觀察指標以率為主，進行meta分析。采用相對危險度(RR)及其可信區間作為效應指標。參數估計前進行異質性檢驗，如研究間的差異無統計學意義(P≥0.05)，選用固定效應模型;否則應用隨機效應模型［2］。

2 結果

2.1 文獻描述

2.1.1 文獻納入排除情況初步檢索獲得中/英文文獻共2 241篇，初篩后合并重復和剔除無平行對照文獻1 825篇，獲得415篇文獻。二次篩選，剔除重復和無曼月樂組文獻243篇，剩余172篇。研究對象為中國育齡婦女文獻51篇，其中曼月樂與其他IUD比較的臨床避孕效果文獻11篇，其中1篇術后隨訪記錄時間描述不清，1篇術后隨訪時間僅6個月且無對應副反應指標。本次評估共納入9項研究［3～11］。

2.1.2 納入文獻特點①隨機過程:所納文獻均未描述或詳述隨機分組過程，兩篇文獻［4，9］未對對象收錄時的臨床特征(如年齡、孕次、產次、宮腔深度和置器次數)作均衡性闡述或檢驗，其余文獻檢驗結果無統計學差異。②樣本含量及隨訪情況:所納文獻中每組樣本量最少20例，最多3 120例，隨訪年限最長 24 個月;4 項研究［3，5，6，11］報告隨訪率為100%，一篇文獻［9］報告隨訪率高于94%，其余文獻均未提及隨訪率。見表1。

2.2 曼月樂與低銅表面積(＜300mm2)IUD對比研究

關于曼月樂與TCu220C IUD比較的兩篇文獻［4，10］中，僅 1 篇［10］顯示置器 12 個月時，曼月樂組帶器妊娠率、脫落率和因癥取出率均低于TCu220C組，續用率高于TCu220C組，差異有統計學意義。關于曼月樂與MCu110 IUD比較的兩篇文獻［3，6］中，文獻［3］報告置器后12個月，曼月樂組脫落率低于MCu110組，續用率高于MCu110組，差異有統計學意義。文獻［6］報告置器后12個月，曼月樂組帶器妊娠率、脫落率、因癥取出率和續用率優于MCu110組，但并無統計學差異。見表2。

表1 納入文獻的基本情況

表2 曼月樂和其他IUD比較的帶器妊娠率、脫落率、因癥取出率和續用率(/100婦女年)

meta分析結果顯示:曼月樂與TCu220C IUD相比，置器12個月時，帶器妊娠率RR為0.31(95%CI:0.08～1.20)，脫落率 RR為0.73(95%CI:0.34～1.57)，因癥取出率RR為0.48(95%CI:0.24～0.97)［4，10］，見圖1。曼月樂與低銅表面積(＜300mm2)IUD相比，置器12個月時，帶器妊娠率RR為0.35(95%CI:0.10～1.19)，脫落率 RR為0.65(95%CI:0.33～1.28)，因癥取出率 RR為0.67(95%CI:0.39 ～ 1.15)［4，6，10］，續用率RR為 1.03(95%CI:1.00 ～1.07)［6，10］，見圖 2。

圖1 曼月樂與TCu220 IUD的比較研究(12個月因癥取出率)

圖2 曼月樂與低銅表面積IUD的比較研究(12個月續用率)

2.3 曼月樂與高銅表面積(≥300mm2)IUD對比研究

關于曼月樂與GyneFix330 IUD比較的3篇文獻［3，6，9］中，一篇［6］顯示置器后 12 個月，曼月樂組因癥取出率高于 GyneFix330組，續用率低于 Gyne-Fix330組。而另一篇［9］顯示置器后12個月，曼月樂組因癥取出率低于GyneFix330組，續用率高于GyneFix330組。3篇均報告兩組帶器妊娠率差別不大。一篇［9］報告置器后12個月，曼月樂組不規則出血發生率低于GyneFix330組，差異有統計學意義。

關于曼月樂與TCu380A、新體380 IUD比較的4 項研究［5，7，8，11］中，一篇［8］報告置器后 24 個月，曼月樂組帶器妊娠率低于TCu380A組，差異有統計學意義，而兩組脫落率、因癥取出率和續用率差別不大。兩項研究［5，11］報告置器后12個月，曼月樂組的帶器妊娠率和因癥取出率低于新體380組，其中一項研究［5］發現差異有統計學意義。兩篇［7，8］關于副反應結果的報告較多，置器后6個月、12個月和24個月，曼月樂組經期延長、月經量增多、不規則出血和腰、腹痛發生率略低于TCu380A組，且一篇［7］報告置器后12個月，腰、腹痛和不規則出血發生率差異有統計學意義。兩篇［7，11］還報告置器后12個月，曼月樂組閉經發生率高于TCu380A組，差異有統計學意義，見表3。

關于曼月樂與MLCu375 IUD比較的一篇文獻［6］中，報告置器12個月時，曼月樂組和MLCu375組的帶器妊娠率、脫落率、因癥取出率和續用率差異并無統計學意義。meta分析結果顯示:曼月樂與 Gyne-Fix330相比，置器12個月時，帶器妊娠率 RR為0.58(95%CI:0.02～14.00)，脫落率 RR為0.85(95%CI:0.32～2.27)，因癥取出率 RR為0.77(95%CI:0.01～54.06)，續用率 RR為1.00(95%CI:0.08 ～1.24)［6，9］。曼月樂與新體380 IUD 相比，置器12個月時，帶器妊娠率RR為0.26(95%CI:0.03～2.51)，RR 為 0.25(95%CI:0.11～0.57)［5，11］( 圖 3)。曼月樂與 TCu380A IUD 相比，置器12個月時，腰、腹痛發生率RR為0.18(95%CI:0.08～0.43)(圖4)，閉經發生率 RR為9.19(95%CI:3.92 ～21.54)［7，8］(圖 5)。曼月樂與高銅表面積(≥300mm2)IUD相比，置器12個月時，帶器妊娠率 RR 為 0.34(95%CI:0.06 ～ 2.08)［5，6，9，11］，脫落率 RR 為 0.85(95%CI:0.32 ～2.27)［6，9］，因癥取出率 RR 為 0.47(95%CI:0.09 ～ 2.59)［5，6，9，11］，續用率 RR 為 1.00(95%CI:0.80 ～1.24)［6，9］。

表3 曼月樂與TCu380A、Gynefix IUD副反應發生率比較(%)

圖3 曼月樂與新體380 IUD的比較研究(12個月因癥取出率)

圖4 曼月樂與TCu380 IUD副反應的比較研究(腰、腹痛)

圖5 曼月樂與TCu380A IUD的比較研究(12個月閉經)

3 討論

3.1 曼月樂臨床綜合效果評價

與單純含銅IUD相比，曼月樂通過穩定持續釋放低劑量避孕藥至宮腔局部，以期在提高避孕效果的同時，減少IUD的局部副作用，提高其安全性和續用情況。本文對曼月樂和其他不同銅表面積IUD進行比較評估，為臨床實踐提供參考。

3.1.1 有效性活性IUD除了所有IUD所共有的抗生育作用外，含銅IUD可通過在宮腔內持續釋放具有生物活性的銅離子達到較強的抗生育作用。曼月樂則是由聚二甲基硅氧烷膜包被52mg LNG附著在聚乙烯構成的T型支架上，通過聚二甲基硅氧烷膜每天向宮腔局部緩慢恒定釋放20μg LNG并可至輸卵管。LNG能改變宮頸黏液及子宮－輸卵管液性狀，影響精子在女性子宮頸內的活力和功能，阻礙受精;同時使內膜腺體萎縮變薄，間質水腫和蛻膜樣變、黏膜變薄，上皮細胞失去活性、無分裂相、血管受抑、炎細胞浸潤等，不利于孕卵著床，達到長效避孕作用［1］。本次研究結果顯示曼月樂與高銅表面積(≥ 300mm2)IUD(GyneFix330、MLCu375 和TCu380A IUD)和低銅表面積(＜300mm2)IUD(MCu110和TCu220C IUD)的帶器妊娠率和脫落率類似。

3.1.2 副反應大多數婦女在放置IUD后均存在增加月經量的問題，特別是增加了銅表面積后，經量可能更易增加。而釋放孕激素的曼月樂能為婦女帶來許多非避孕的益處，如減少月經量和減輕疼痛等［1］。本次研究結果初步證實:與高銅表面積IUD相比，使用曼月樂婦女月經量增多、不規則出血和腰、腹痛等副反應的發生率略低，而閉經發生率稍高。

3.1.3 續用情況曼月樂與高銅表面積(≥300mm2)IUD以及MCu110 IUD的因癥取出率和續用率類似。曼月樂因癥取出率低于TCu220C IUD，續用率高于TCu220C IUD。這可能是由于TCu220C IUD的支架結構和銅套位置，使之與宮腔適應性稍差，刺激宮壁影響宮縮，引起子宮排異反應和內膜損傷，以致置器婦女無法忍受而取出，繼而影響續用情況［1］。而其他IUD在TCu220C IUD的基礎上，無論支架結構或銅套位置均作出改良，以適應宮腔舒縮變化，本次研究發現曼月樂與其它型IUD相比，并未發現有統計學意義的結果。

本次評估結果提示:曼月樂IUD臨床綜合效果略優于TCu220C IUD，而與高銅表面積(≥300mm2)IUD和MCu110 IUD相比，則互有優劣，尚無法得出明確結論。

3.2 局限性

本次系統評估發現，我國尚未對曼月樂的臨床使用效果開展系統的隨機對照臨床試驗研究。所納研究中，隨機化過程均未完全或完整表述，個別研究組間樣本例數相差懸殊，且未描述組間匹配情況?？傮w而言，以隨機對照臨床試驗要求來評判所納研究，其研究質量至少論文撰寫質量確實有許多仍需提高和改善之處。所納研究僅出現部分CCT，其隨訪時間較短(僅2年)。此外，本次評估所納文獻數量較少，樣本量確定依據不明。多數研究未報告隨訪和失訪情況，部分研究未報告基線特征均衡情況，且多數未用生命表法計算?；谝陨系木窒扌?，本研究團隊將繼續跟蹤國內相關文獻的發表，以充實曼月樂臨床效果評價的可信性。

建議嚴格按照臨床研究設計要求開展觀察年限為不少于3年的多中心隨機對照臨床試驗，同時做好上市后監測，以進一步證實臨床綜合效果。

(本文觀點僅代表本課題組的學術觀點。感謝中華人民共和國科技部和國家人口計生委科技司的資助)

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