2-羥基-4-甲氧基-5-磺酸基二苯甲酮的合成

趙德明，韓太平，趙秋霞，張建庭，金寧人

（1浙江工業大學化學工程與材料學院，浙江 杭州 310032；2杭州民生藥業有限公司，浙江 杭州 310011）

研究開發

2-羥基-4-甲氧基-5-磺酸基二苯甲酮的合成

趙德明1，韓太平1，趙秋霞2，張建庭1，金寧人1

（1浙江工業大學化學工程與材料學院，浙江 杭州 310032；2杭州民生藥業有限公司，浙江 杭州 310011）

采用間苯二甲醚為原料，經?；?、脫甲基、磺化一系列的反應合成2-羥基-4-甲氧基-5-磺酸基二苯甲酮，并對其物料配比、催化劑用量、反應溫度以及反應時間等因素作了探索。結果表明?；磻^佳條件為：以二氯甲烷為溶劑，n(間苯二甲醚)∶n(苯甲酰氯)∶n(無水AlCl3)=1∶1.05∶1.05，反應溫度0～5 ℃，反應時間3 h。脫甲基反應較佳條件為：以二氯甲烷為溶劑，n(2,4-二甲氧基二苯甲酮)∶n(無水 AlCl3)=1∶1.05～1.10，反應溫度20～25 ℃，反應時間3 h；磺化反應較佳條件為：以乙酸乙酯為溶劑，n(2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮)∶n(氯磺酸)=1∶1.05，室溫反應12 h。以間苯二甲醚計總收率為72.35%，2-羥基-4-甲氧基-5-磺酸基二苯甲酮的HPLC純度為99.31%。2-羥基-4-甲氧基-5-磺酸基二苯甲酮及中間體產品結構經1H-NMR、13C-NMR 和FT-IR分析表征確認。

2-羥基-4-甲氧基-5-磺酸基二苯甲酮；?；?；脫甲基；磺化

Abstract：Through acetylation，demethylation and sulfonation，2-hydroxy-4- methoxy-5-sulfonic acid benzophenone was synthesized from resorcinol and the experimental conditions，such as materials ratio，reaction temperature and reaction time，were investigated. Proper experimental conditions for acetylation reaction were found as：n（1,3-dimethoxy benzene）∶n（benzoyl chloride）∶n（anhydrous AlCl3）= 1∶1.05∶1.05，reaction temperature 0—5 ℃，reaction time 3 h；proper demethylation reaction conditions were found as：n（2,4-dimethoxy-benzophenone）∶n（anhydrous AlCl3）= 1∶(1.05～1.10)，reaction temperature 20—25 ℃，reaction time 3 h；proper experimental conditions for sulfonation reaction were found as：n(2-hydroxy-4-methoxy benzophenone)∶n(chlorosulfonic acid)= 1∶1.05，room temperature. The yield of 2-hydroxy-4-methoxy-5-sulfonic acid benzophenone was 72.35% based on 1,3-dimethoxy benzene and the purity was 99.21% as determined by HPLC. The molecular structures of 2-hydroxy-4-methoxy-5-sulfonic acid benzophenone and its intermediates were identified by1H-NMR，13C-NMR and FT-IR.

Key words：2-hydroxy-4-methoxy-5-sulfonic acid benzophenone；acylation；demethylation；sulfonation

2-羥基-4-甲氧基-5-磺酸基二苯甲酮是一種重要的紫外線吸收劑（UV-30也稱BP-4），屬于二苯甲酮類紫外線吸收劑中的一種。20世紀60年代我國開始研制、開發和生產二苯甲酮類紫外線吸收劑。一般認為二苯甲酮類紫外線吸收劑的作用機理是強烈的選擇性吸收高能量的紫外光，并進行能量轉換以熱能形式或無害低能輻射將能量釋放或消耗掉。我國的紫外線吸收劑除了二苯甲酮類外，還有苯并三唑類、三嗪類和受阻胺類。近幾年來，它們都有了不同程度的發展，但是二苯甲酮類紫外線吸收劑，由于性能優良，使用廣泛，深受用戶歡迎，仍占光穩定劑的重要地位。

有關 2-羥基-4-甲氧基-5-磺酸基二苯甲酮現有的合成路線均以間苯二酚為起始原料[2-17]。路線一，以間苯二酚為起始原料首先合成 2,4-二羥基二苯甲酮，再甲基化生成2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮，最后磺化反應制備得到目的產物。其中涉及 2,4-二羥基二苯甲酮的合成方法有間苯二酚與三氯甲苯縮合、苯甲酸和間苯二酚縮合反應、苯甲酰氯和間苯二酚縮合和鄰苯二甲酸酐與間苯二酚縮合[3-7]，這使得步驟過長，產品的純度、收率、成本、色澤均存在較大問題，不太適宜工業化生產。路線二，以間苯二酚為起始原料首先合成間苯二甲醚，然后在無水三氯化鋁作為催化劑的條件下，與苯甲酰氯進行Friedel-Crafts反應，生成 2,4-二甲氧基二苯甲酮，2,4-二甲氧基二苯甲酮經水解得到 2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮（UV-9），2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮經磺化反應得到2-羥基-4-甲氧基-5-磺酸基二苯甲酮[2]，此路線存在原料廉價易得，所得產品存在色澤好和質優等特點。作者以間苯二甲醚為原料，重點研究了?；?、水解以及磺化反應條件，采用的溶劑易回收且廉價，反應時間明顯縮短，產品純度和收率明顯較高，因而與之比較具有反應條件溫和，易操作，生產能力高，經濟效益良好等優點，有較好的工業化前景，經實驗優化后，得到高純度的 2-羥基-4-甲氧基-5-磺酸基二苯甲酮及其中間體，產品結構經1H-NMR、13C-NMR和FT-IR分析表征確認，與文獻[8-17]一致。

1 實驗部分

1.1 主要試劑與儀器

間苯二甲醚（CP，99%），江蘇淮安德邦化工有限公司；氫氧化鈉（CP，98.0%），上海虹光化工廠；苯甲酰氯（CP，98.0%），上海凌峰化學試劑有限公司；無水 AlCl3（98.5%），上海美興化工有限公司；無水硫酸鎂（CP，98%），萊州市長河化工有限公司；二氯甲烷（CP，99.0%），上海凌峰化學試劑有限公司；20%發煙硫酸，浙江杭州雙林化工試劑廠；氯磺酸（CP，99.5%），浙江鼎龍化工廠；乙酸乙酯（CP，99.5%），上海市振興化工二廠。

WRS-1A 型 數 顯 熔 點 測 定 儀 ； Jasco FT/IR-460plus型紅外光譜儀；Merecury Plus-400型核磁共振儀；LC-10AT VP高效液相色譜儀（日本SHIMADZU）。

1.2 實驗過程

1.2.1 2,4-二甲氧基二苯甲酮的合成

將6.1 g 間苯二甲醚、6.2 g無水AlCl3、31 mL二氯甲烷加入到四口燒瓶中，用冰水浴控制溫度在0～5 ℃，2 h內滴加5.5 mL苯甲酰氯，加完后在0～5 ℃攪拌反應3 h。反應結束后在冰水浴控制系統溫度下邊攪拌邊加入一定量的水，然后用二氯甲烷萃取，有機層用水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，抽濾，常壓蒸餾出有機溶劑，得 2,4-二甲氧基二苯甲酮，HPLC純度99.85%，收率92.51%。熔點87.5～87.9 ℃（文獻值86～88 ℃）[8-10]。

1.2.2 2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮的合成

將5.0 g 2,4-二甲氧基二苯甲酮、30 mL二氯甲烷加入到四口燒瓶中，控制溫度在20～25 ℃時1 h內分批加入3.0 g無水AlCl3，加完后在20～25 ℃攪拌反應3 h。反應結束后在冰水浴控制系統溫度下邊攪拌邊加入一定量的水，然后用二氯甲烷萃取，有機層用水洗滌得淺黃色澄清溶液，然后用無水硫酸鎂干燥，抽濾，常壓蒸餾出有機溶劑，得淡黃色針狀固體 2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮，HPLC純度99.05%，收率85.87%。熔點62.5～64.2 ℃（文獻值63～65 ℃）[11-16]。

1.2.3 2-羥基-4-甲氧基-5-磺酸基二苯甲酮的合成

將3.0 g 2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮、30 mL乙酸乙酯加入到四口燒瓶中，室溫下1 h內滴加1.6 g氯磺酸，加完后在室溫下攪拌反應12 h。反應結束后在冰水浴控制系統溫度下邊攪拌邊加入一定量的水，然后用乙酸乙酯萃取，有機層用水洗滌，得到淺黃色澄清溶液，然后用無水硫酸鎂干燥，抽濾，常壓蒸餾出有機溶劑，得2-羥基-4-甲氧基-5-磺酸基二苯甲酮，HPLC純度99.31%，收率91.08%。熔點188.5～189.8 ℃（文獻值188～190 ℃）[16-17]。

2 結果與討論

2.1 合成2，4-二甲氧基二苯甲酮的因素探討

2.1.1 催化劑用量對反應的影響

以間苯二甲醚和苯甲酰氯為原料合成 2,4-二甲氧基二苯甲酮的反應為C-?；磻?，屬于傅-克反應中重要的一類。反應時必須加入路易斯酸或質子酸以增強?；瘎┑挠H電能力，使反應得以順利進行。本研究采用無水 AlCl3為催化劑，在 n(間苯二甲醚)∶n(苯甲酰氯)=1∶1，苯甲酰氯滴加時間2 h，溫度0～5 ℃，滴加完畢后繼續反應3 h條件下，探討無水三氯化鋁用量對?；磻章实挠绊?，結果見表1。

表1 催化劑用量對?；磻挠绊?/p>

由表1可以看出，在苯甲酰氯一定情況下，無水 AlCl3用量多反而不好，主要原因可能是 AlCl3在后處理過程中以絮狀氫氧化鋁形式存在而且有一定的黏性，造成了很多產品的損失，所以 AlCl3不能過量太多。同時，考慮到無水 AlCl3與水快速分解生成氫氧化鋁而使催化劑失活，還容易引發一些副反應，故較佳催化劑用量n(間苯二甲醚)∶n(無水AlCl3)=1∶1.05。

2.1.2 反應溫度對反應的影響

選擇催化劑用量為 n(間苯二甲醚)∶n(無水AlCl3)=1∶1.05，其它條件同2.1.1節，考察反應溫度對?；磻挠绊?，結果見表2。

表2 溫度對?；磻挠绊?/p>

對一般化學反應而言，由 Arrhenius方程[18-19]知，溫度越高，反應速率常數越大，反應速率越快。但在主反應速率增大的同時，副反應速率也在加快，存在一個主副反應競爭的問題。由表2可知，隨著溫度的增加，產物收率有所減少，高溫對反應不利。因此，該反應溫度控制在0～5 ℃為宜。

2.1.3 物料配比對反應的影響

物料配比是指間苯二甲醚和苯甲酰氯的摩爾比，選擇催化劑用量為 n(間苯二甲醚)∶n(無水AlCl3)=1∶1.05，其它條件同2.1.1節，不同物料配比對反應的影響見表3。

表3 物料配比對?；磻挠绊?/p>

由于?；俏娮踊鶊F，芳香環上引入?；?，芳環上電子云密度降低，因此不易發生多?；?、脫?；蚍肿又嘏诺雀狈磻?，?；磻氖章识急容^高。由表3可知，隨著苯甲酰氯的量增大，收率先增加后減少，在摩爾比為1∶1.05時，收率最高。當摩爾比為 1∶1.10時收率稍微有所下降，但下降幅度很小。通常?；磻孽；瘎┡c被?；锏哪柋葹?∶(1.05～1.1)。因此，增大苯甲酰氯的用量無益于反應產率的提高，故較佳的物料配比n(間苯二甲醚)∶n(苯甲酰氯)=1∶1.05。

2.1.4 溶劑用量對反應的影響

在 n(間苯二甲醚)∶n(苯甲酰氯)∶n(無水AlCl3)=1∶1.05∶1.05，反應溫度0～5 ℃，苯甲酰氯滴加時間2 h，反應時間3 h，探討溶劑二氯甲烷用量對實驗的影響，結果見表4。

由于催化劑無水 AlCl3的加入量超過苯甲酰氯的當量，因而必須解決反應液的流動性問題，因此需要加入有機溶劑，改善相接觸狀況。從表4可以看出，溶劑用量對反應的影響不大，只要能夠把原料溶解即可，選擇n(溶劑)∶n(間苯二甲醚)=11∶1。

表4 溶劑用量對?；磻挠绊?/p>

2.2 合成2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮的因素探討

2.2.1 溫度對反應的影響

在 n(2,4-二甲氧基二苯甲酮)∶n(無水AlCl3)=1∶1.05，二氯甲烷為溶劑，無水AlCl3加入時間1 h，反應時間3 h，探討反應溫度對實驗的影響，結果見表5。

表5 溫度對脫甲基反應的影響

由表5看出，在相同物料配比，相同有機溶劑用量下，反應溫度對脫甲基反應的影響不是很大。無論從產品 2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮熔點還是收率來看，反應溫度為 20～25 ℃時較好，選擇脫甲基反應的溫度為20～25 ℃。

2.2.2 催化劑用量對反應的影響

選擇溫度為20～25 ℃，其它條件同2.2.1節，探討催化劑無水 AlCl3用量對實驗的影響，結果見表6。

表6 催化劑用量對脫甲基反應的影響

從表6中看出，催化劑無水AlCl3稍微過量是有利于2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮的生成，主要原因是整個反應體系不可能絕對無水，無水 AlCl3在有水的情況下是極易水解的，因而在探討無水 AlCl3用量的時候，一定要過量，把水解的情況考慮進去，所以無水AlCl3一定要過量一些。但無水AlCl3用量多反而不好，主要原因可能是 AlCl3在后處理過程中以絮狀的氫氧化鋁形式存在而且有一定的黏性，造成了很多產品的損失，所以AlCl3不能過量太多。選擇n(2,4-二甲氧基二苯甲酮)∶n(無水AlCl3)=(1∶1.05)～(1∶1.1)為較佳值。

2.2.3 反應時間對收率的影響

選擇溫度為20～25 ℃，其它條件同2.2.1節，反應時間對實驗結果影響見表7。

表7 反應時間對脫甲基反應的影響

從表7可以看出，反應時間的增加對產物收率影響不大，選擇反應時間3 h為宜。

2.3 合成 2-羥基-4-甲氧基-5-磺酸基二苯甲酮的影響因素探討

2.3.1 磺化劑種類對反應的影響

磺化法反應的試劑種類很多，主要有硫酸、發煙硫酸、三氧化硫和氯磺酸，有時也用到氨基磺酸和亞硫酸鹽。本反應選擇98%濃硫酸、20%發煙硫酸和氯磺酸來進行實驗，n(磺化試劑)∶n(2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮)=1∶1，磺化劑滴加時間1 h，滴加完畢后，室溫反應反應12 h，結果見表8。

表8 磺化劑種類對磺化反應的影響

磺化試劑的選擇原則是：①盡可能使反應體系控制在靠近π值的范圍內，這可抑制二磺化副反應；②磺化試劑不應過量較多，這即可減少產品損失，又可減少三廢量。由表 8，可以看出，在相同物料配比和有機溶劑用量下，磺化試劑的種類對反應還是有影響的，無論從收率角度還是從熔點值來看，氯磺酸都比98%濃硫酸和20%的發煙硫酸要好，所以選擇氯磺酸作為磺化試劑來進行其它實驗條件的探索。

2.3.2 物料配比對反應的影響

選擇氯磺酸作磺化試劑，其它條件同2.3.1節，探討 2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮和氯磺酸的摩爾配比對實驗的影響，結果見表9。

表9 物料配比對磺化反應的影響

氯磺酸是不生成水的磺化試劑，當氯磺酸不過量時，其產物是磺化物而不是氯磺化物。故氯磺酸一磺化時，氯磺酸的用量為其理論用量，但磺化試劑的用量與體系中磺化試劑濃度緊密相關，磺化劑試劑的濃度較低有利于抑制副反應的發生，但卻要消耗大量的磺化試劑，而較高濃度的酸用量雖然少，卻容易產生二磺化和砜生成的副產物。較佳物料配比 n(2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮)∶n(氯磺酸)=1∶1.05。

2.3.3 溫度對反應的影響

選擇 n(2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮)∶n(氯磺酸)=1∶1.05，其它條件同2.3.1，探索溫度對反應的影響，結果見表10。

表10 溫度對磺化反應的影響

由于磺酸基是吸電子基團，副反應具有較高的活化能且主、副反應活化能差較大，低溫反應有利，因此可以抑制連串副反應的發生。同時，磺化反應大量的反應熱應當及時移除，否則溫度升高，會加劇磺化副反應的發生，使產品品質變壞。由表 10看出溫度對磺化反應的影響比較明顯，當溫度在30～35 ℃時產品收率卻不如溫度為 10～15 ℃時的高，究其原因是隨著溫度升高，磺化副反應加劇，影響了產品收率。

2.

3.4 反應時間對收率的影響

選擇氯磺酸作催化劑，其它條件同2.3.3，反應時間對實驗結果影響見表11。

表11 反應時間對磺化反應的影響

從理論上講，反應時間加長會促進物料的充分反應，使產品純度和收率都增加，故反應時間越長越好。但實際上也要考慮到反應時間的增加，會增加產品的生產成本以及副產物的產生，從表11可以看出，反應時間的增加對產物收率影響不大，可能的原因是主副反應在時間增長條件下，變化情況基本相當，選擇反應時間12 h為宜。

3 結 論

（1）采用間苯二甲醚為原料，經?；?、脫甲基和磺化一系列的反應制備得到了 2-羥基-4-甲氧基-5-磺酸基二苯甲酮，以間苯二甲醚計總收率為72.35%，HPLC純度為99.31%。

（2）?；磻^佳條件：間苯二甲醚、苯甲酰氯和無水AlCl3摩爾比為1∶1.05∶1.05，溫度0～5℃，苯甲酰氯滴加時間2 h，反應時間3 h，所得2,4-二甲氧基二苯甲酮收率 92.51%，HPLC純度99.85%。脫甲基反應較佳條件：2,4-二甲氧基二苯甲酮與無水 AlCl3摩爾比為(1∶1.05)～(1∶1.1)、溫度20～25 ℃，無水AlCl3加入時間1 h，反應時間3 h，得 2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮收率 85.87%，HPLC純度99.05%?；腔磻^佳條件：磺化劑選擇氯磺酸，2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮和氯磺酸摩爾比為1∶1.05，室溫下1 h內滴加完氯磺酸后繼續反應12 h，得目標產物2-羥基-4-甲氧基-5-磺酸基二苯甲酮收率91.08%，HPLC純度99.21%。

[1] 程其時，馬永國. 二苯甲酮類紫外線吸收劑發展趨勢[J]. 中國塑料，1990，4（2）：3-11.

[2] 劉逸僧，劉皓. 紫外線吸收劑UV-9生產工藝的探討[J]. 遼寧化工，1992（4）：48-51.

[3] 朱緒恩，周海平. 紫外線吸收劑2,4-二羥基二苯甲酮的合成和脫色（Ⅱ）[J]. 西北大學學報：自然科學報，1993，23（1）：31-38.

[4] 黃玲，李小林，李小燕. UV-0合成工藝的改進[J]. 湖北化工，2003（3）：42-43.

[5] 韋萬興，袁天佑，曹家興. 2,4-二羥基二苯甲酮的合成[J]. 廣西化工，1999，28（3）：61-62.

[6] 由宏君，姜恒，宮紅，等. 相轉移法合成2,4-二羥基二苯甲酮[J]. 撫順石油學院學報，2001，21（4）：15-17.

[7] 黃瑋，由宏君，肖光，等. 相轉移法合成 UV-214[J]. 石油化工高等學校學報，2003，16（4）：31-34.

[8] Hajipour A R，Zarei A ，Khazdooz L，et al. Simple and efficient procedure for the Friedel-Crafts acylation of aromatic compounds with carboxylic acids in the presence of P2O5/Al2O3under heterogeneous conditions[J]. Synthetic Communications，2009，39（15），2702-2722.

[9] Deng W，Xu Y，Guo Q X. Solventless Friedel-Crafts acylation under microwave activation[J]. Chinese Chemical Letters，2005，16（3），327-330

[10] Keumi T，Yoshimura K，Shimada M，et al. 2-（trifluoromethylsulfonyloxy）pyridine as a reagent for the ketone synthesis from carboxylic-acids and aromatic-hydrocarbons[J]. Bulletin of the Chemical Society of Japan，1988，61（2），455-459.

[11] Fontanals N，Cormack P A G，Sherrington D C，et al.Weak anion-exchange hypercrosslinked sorbent in on-line solid-phase extraction-liquid chromatography coupling to achieve automated determination with an effective clean up[J].Journal of Chromatography，2010，1217（17）：2855-2861.

[12] Kasichayanula S，House J D，Wang T，et al. Simultaneous analysis of insect repellent DEET，sunscreen oxybenzone and five relevant metabolites by reversed-phase HPLC with UV detection：application to an in vivo study in a piglet model[J]. Journal of Chromatography B：Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences，2005，822（1-2），271-277.

[13] Lago A F，Jimenez P，Herrero R，et al. Abboud thermochemistry and gas-phase ion energetics of 2-hydroxy-4-methoxy-benzophenone（oxybenzone）[J]. Journal of Physical Chemistry A，2008，112（14）：3201-3208.

[14] Zhang L，Zhang J Y. Microwave-assisted boron trichloride mediated acylation of phenols-synthesis of（o-hydroxyaryl）（aryl）methanones and xanthones[J]. Journal of Combinatorial Chemistry，2006，8（3）：361-367.

[15] Beyere L，Yarasi S，Loppnow G R. Solvent effects on sunscreen active ingredients using raman spectroscopy[J]. Journal of Raman Spectroscopy，2003，34（10）：743-750.

[16] Baughman B M，Stennett E，Lipner R E，et al.Structural and spectroscopic studies of the photophysical properties of benzop-henone derivatives[J]. Journal of Physical Chemistry A，2009，113（28）：8011-8019.

[17] Satomi O，Yukinori Y，Takashi K，et al. Analytical studies on photochemical behavior of phototoxic substances.Effect of detergent additives on singlet oxygen generation[J]. Pharmaceutical Research，2008，25（4），861-868.

[18] 唐培堃.精細有機合成化學及工藝學[M]. 天津：天津大學出版社，2002.

[19] 張鑄勇.精細有機合成單元反應[M]. 上海：華東理工大學出版社，2003.

Synthesis of 2-hydroxy-4-methoxy-5-sulfonic acid benzophenone

ZHAO Deming1，HAN Taiping1，ZHAO Qiuxia2，ZHANG Jianting1，JIN Ningren1
（1School of Chemical Engineering and Materials Sciences，Zhejiang University of Technology，Hangzhou 310032，Zhejiang，China；2Hangzhou Minsheng Pharmaceutical Group Co.，Ltd.，Hangzhou 310011，Zhejiang，China）

TQ 247.5

A

1000–6613（2011）04–0857–06

2010-10-18；修改稿日期：2010-10-27。

浙江省自然科學基金（Y5100075）及中國博士后科學基金（20100471716）項目。

及聯系人：趙德明（1976—），男，博士，副教授，主要從事有機合成和持久性污染物治理方面的研究。E-mail dmzhao@zjut.edu.cn。