微波輔助N-芳基乙酰胺類化合物的合成*

崔麗君, 夏之寧, 肖尚友, 許澤龍, 馮安勇

(重慶大學 化學化工學院,重慶 400030)

Gedye等[1]首次報道了微波加熱可以促進有機化學反應，隨后的大量研究顯示微波作用下有機反應的速度較傳統加熱方法快數倍，且具有操作方便、產率高、產品易純化等優點，展示了廣泛的應用前景[2～7]。

微波輔助酰胺化反應已有相當的歷史，一般都有提高反應速率和增加產率的效果[8～12]，但其中只有Loupy A[13]的研究是在控制常規加熱溫度與微波加熱溫度一致的條件下進行的。

Scheme1

本文以取代苯胺(1a～1e)和冰醋酸為原料，在溫度、原料配比等反應條件完全相同的情況下，分別使用常規加熱和微波加熱合成了5個N-芳基乙酰胺化合物(2a～2e, Scheme 1)，其結構經IR確證。

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X-4型顯微熔點儀(溫度未校正);島津IR Affinity-1型傅里葉變換紅外光譜儀(KBr壓片);川儀LC-900B型高效液相色譜儀(HPLC, Kromasil 5u C18柱，流動相50%甲醇，流速0.5 mL·min-1，檢測波長254 nm，柱溫為室溫，進樣量20 μL。2a～2e的保留時間別為12.25 min, 11.85 min, 19.32 min, 14.00 min和31.88 min); TCMC-204型溫控式微波化學反應器。

冰醋酸、苯胺(1a)和對氯苯胺(1e)，分析純；鄰甲苯胺(1b),對甲苯胺(1c)和鄰氯苯胺(1d)，化學純。

1．2 2的合成通法[14]

在三頸瓶中依次加入1 50 mmol和冰醋酸[n(1) ∶n(冰醋酸)=1 ∶5]，分別在常規油浴和微波輻射下回流反應120 min。反應過程中控制微波功率，使兩種加熱條件下反應液的回流程度基本相同。反應過程中定時取樣作HPLC檢測，計算產率。反應結束后將反應液倒入冰水中，析出晶體，抽濾，濾餅用冰水洗滌至中性，用熱水重結晶，真空干燥得2,純度高于98%(HPLC)。2的熔點和IR數據見表1。

2 結果與討論

兩種合成方法的比較見表2。從表2可以看出，微波能夠促進反應進行，與常規方法相比，微波合成的產率能夠提高4%～25%；而且微波對產率的影響隨著苯環上取代基的不同而有差異。該反應為親核反應，氨基氮原子上電子云密度越大，反應越容易進行。當苯環上連有甲基等推電子基團時，反應容易進行，因此微波的促進效果不明顯(2b和2c)；當苯環上連有氯原子等吸電子基團時，反應較難進行，此時微波的促進作用得以發揮(2d和2e)。尤其當氨基鄰位連有氯原子(2d)時，由于電子效應，反應很難進行，在90 min時微波合成的產率為常規方法的4倍。由此可見，在控制反應溫度一致的前提下，對于本身容易進行的反應，微波的促進作用不明顯；而對較難進行的反應，微波的促進作用顯著。

表 1 2的熔點和IR數據*

*m.p.和IR數據與文獻[15]值基本一致；2a白色粉末，2b～2e白色針狀晶體

表 2 兩種合成方法的比較*

*反應條件同1.2

[1] Gedye R, Smith F, Westaway K,etal. The use of microwave ovens for rapid organic synthesis[J].Tetrahedron Lett,1986,27(3):279-282.

[2] Appukkuttan P, Mehta V P, Van der Eycken E V. Microwave-assisted cycloaddition reactions[J].Chem Soc Rev,2010,39:1467-1477.

[3] Kappe C O, Dallinger D. Controlled microwave heating in modern organic synthesis:Highlights from the 2004-2008 literature[J].Mol Divers,2009,13:71-193.

[4] Caddick S, Fitzmaurice R. Microwave enhanced synthesis[J].Tetrahedron,2009,65:3325-3355.

[5] Dallinger D, Kappe C O. Microwave-assisted synthesis in water as solvent[J].Chem Rev,2007,107:2563-2591.

[6] 張力學,丁金昌,谷亨杰. 微波技術在有機合成中的應用[J].合成化學,1996,4(1):23-30.

[7] 金欽漢,戴樹珊,黃卡瑪. 微波化學[M].北京: 科學出版社,1999.

[8] Vazqueztato M P. Microwave-mediated synthesis of amides[J].Synlett,1993,7:506.

[9] Kumar K N, Sreeramamurthy K, Palle S,etal. Dithiocarbamate and DBU-promoted amide bond formation under microwave condition[J].Tetrahedron Lett,2010,51(6):899-902.

[10] Sondhi S M, Singh J, Kumar A,etal. Synthesis of amidine and amide derivatives and their evaluation for anti-inflammatory and analgesic activities[J].Eur J Med Chem,2009,44(3):1010-1015.

[11] Reddy C S, Nagaraj A, Jalapathi P. Zirconyl chloride promoted highly efficient solid phase synthesis of amide derivatives[J].Chin Chem Lett,2007,18:1213-1217.

[12] Gelens E, Smeets L, Sliedregt L A J M,etal. An atom efficient and solvent-free synthesis of structurally diverse amides using microwaves[J].Tetrahedron Lett,2005,46(21):3751-3754.

[13] Perreux L, Loupy A , Volatron F. Solvent-free preparation of amides from acids and primary amines under microwave irradiation[J].Tetrahedron,2002,58(11):2155-2162.

[14] 周金梅,林敏,楊俐峰. 微波法合成乙酰苯胺[J].廈門大學學報(自然科學版),2003,42(5):679-681.

[15] Wang X J, Yang Q, Liu F,etal. Microwave-assisted synthesis of amide under solvent-free conditions[J].Synth Commun,2008,38:1028-1035.