來氟米特治療IgA腎病的應用

王小琴，鄒新蓉，王長江

(湖北中醫藥大學附屬醫院腎內科，武漢430061)

IgA腎病(IgA nephropathy，IgAN)是指腎小球系膜區以IgA或IgA沉積為主的原發性腎小球疾病。自1968年由法國學者Berger和Hinglais描述該病并確認，故又稱為Berger病。有15%～40%的成年人和兒童IgA腎病患者將最終發展成為終末期腎病[1]。新型免疫抑制藥來氟米特(leflunomide，LEF)，目前已逐步應用到IgAN的治療中。LEF是一種新型免疫抑制藥，其活性代謝物A771726(即M1)在較低治療濃度下能可逆性抑制嘧啶合成途徑的限速酶——二氫乳酸脫氫酶(dihydro-orotic acid dehydrogenase，DHODH)，使淋巴細胞不能合成足夠量的嘧啶，從而無法滿足DNA合成的需要。近年來，有學者將LEF應用于IgAN的治療，其療效評價并不一致，且存在一定不良反應，故將此方面的臨床研究綜述如下。

1 臨床研究

1.1 單用LEF治療IgAN應用LEF治療IgAN的文獻最早發表在2004年《中華腎臟病雜志》，由張愛平等[2]發表的一項前瞻性研究，將64例患者按照1∶1分為治療組和對照組。結果顯示LEF組在第3，6個月的療效優于對照組(P＜0.01)。LOU等[3]報道了LEF治療IgAN的隨機對照試驗。60例IgAN隨機分為兩組，治療組給予治療，對照組給予福辛普利，治療6個月。治療組完全緩解率62.1%，總有效率72.4%。治療組尿蛋白明顯減少(P＜0.05)。兩組有效率差異無統計學意義，不良反應均較小。

1.2 LEF聯合糖皮質激素治療IgAN大多數文獻報道的是LEF聯合糖皮質激素治療表現為腎病綜合征的IgAN。張杰等[4]報道LEF治療分別表現為腎病綜合征和非腎病綜合征的IgAN的臨床研究，22例表現為腎病綜合征的IgAN患者，12例給予LEF聯合糖皮質激素治療，10例給予環磷酰胺聯合糖皮質激素治療。結果顯示，兩組均能明顯降低患者24 h尿蛋白定量，升高血漿清蛋白，穩定血肌酐(P＜0.01)，而兩組之間療效差異無統計學意義。LEF組出現白細胞降低、腹瀉、脫發各1例，肝轉氨酶升高、胃腸道不適各3例。環磷酰胺組不良反應較LEF組多(P＜0.01)。將非腎病綜合征的34例患者隨機分組，每組17例，分別給予LEF0.8～1 mg·kg-1·d-1或雷公藤60 mg·d-1，結果顯示LEF的療效優于雷公藤(P＜0.01)。將所有使用LEF的患者和未使用LEF的患者的療效比較顯示，LEF治療者總有效率82.76%，未用LEF治療患者總有效率81.48%，兩組比較差異無統計學意義。

傅鵬等[5]做了一項開放的隨機對照試驗，入組標準為符合原發性IgAN的診斷標準，3個月前均經腎穿刺明確病理診斷，且24 h尿蛋白定量≥1 g，伴腎功能損害(腎小球濾過率29～60 mL·min-1)。治療組給予LEF 50 mg·d-1，連續3 d，以后20 mg·d-1維持，同時口服潑尼松30 mg·d-1，逐漸減量，療程12個月。對照組口服潑尼松，首劑量按1 mg·kg-1·d－1，逐漸減量，療程12個月。結果顯示:治療3個月時，兩組患者24 h尿蛋白定量開始減少，隨著時間延長，尿蛋白量自第9個月起明顯減少，與治療前比較差異有統計學意義(P＜0.05);但治療前和治療后各時間點兩組間24 h尿蛋白定量變化比較差異無統計學意義;治療組肌酐清除率由治療前(47.8±12.0)mL·min-1下降至12個月的(37.2±13.8)mL·min-1，對照組由治療前(46.7±8.5)mL·min-1下降至(31.8±13.7)mL·min-1。

王涼等[6]將經腎活檢證實為原發性IgAN、尿蛋白≥1.0 g·d-1、有腎功能減退但血肌酐＜355 μmol·L-1患者36例，分為治療組和對照組各18例。該研究為開放的隨機對照試驗，治療組口服LEF(50 mg·d-1，3 d后改為20 mg·d-1)聯合潑尼松0.5 mg·kg-1·d-1;對照組單用潑尼松0.8～1.0 mg·kg-1·d-1，8～12周后規律減量至5～10 mg口服維持。兩組均治療6個月。結果顯示:治療6個月時，兩組尿蛋白定量均較治療前明顯減少，但治療組尿蛋白定量明顯低于對照組(P＜0.05);治療組血肌酐明顯低于對照組(P＜0.05)，腎小球濾過率明顯高于對照組(P＜0.05)，但對照組血肌酐水平、腎小球濾過率與治療前相比無明顯改善;治療6個月時，治療組完全緩解率及總有效率明顯高于對照組(P＜0.05)。丙氨酸氨基轉移酶升高2例，輕微惡心1例。

吳艷英等[7]將腎活檢確診為IgAN患者，按Lee分級標準Ⅲ～Ⅳ級、尿蛋白在1～3 g·(24 h)-1、全部有血尿、腎功能正?；蜓◆?30 μmol·L-1、血清蛋白(32.66±7.0)g·L-1患者64例，按照1∶1分為LEF+糖皮質激素組(LEF組)與常規糖皮質激素治療組(激素組)各32例。LEF組有效率100%，優于對照組(P＜0.01)。兩組均可降低24 h尿蛋白，但是LEF組比激素組出現早，且優于對照組(P＜0.05);在降低IgA方面，激素組開始見效的時間明顯晚于LEF組，兩組療效差異有統計學意義(P＜0.05)。治療后LEF組有3例患者接受重復腎活檢，病理改變明顯減輕。LEF組有1例白細胞減少，3例輕度胃腸道反應。

榮樂等[8]用EF聯合糖皮質激素治療難以控制的IgAN。13例IgAN用LEF和激素治療6個月，LEF明顯改善尿蛋白，提高血清蛋白，但血肌酐沒有明顯改變，且只有輕度的可耐受的不良反應。張欣洲等[9]發表了一項多中心的對照研究，60例患者分為兩組，分別予潑尼松或LEF治療。第4周糖皮質激素組總有效率為66.7%，LEF組總有效率28.6%(P＜0.05);第12周，糖皮質激素組總有效率65.2%，LEF組總有效率50%(P＞0.05)。在24 h尿蛋白方面，兩組均較治療前減少(P＜0.05)。兩組血清清蛋白均較治療前增加(P＜0.05)。

劉曉渭等[10]前瞻性地研究了LEF與酶酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)聯合糖皮質激素治療表現為腎病綜合征的IgAN的隨機對照試驗。40例患者分為LEF組和MMF組各20例。結果顯示治療組與對照組用藥后24 h尿蛋白定量均顯著下降，血清蛋白顯著升高(P＜0.05)。兩組總有效分別為12，13例;兩組免疫球蛋白IgA、IgG均顯著下降，補體C3、C4上升，但組間差異無統計學意義。從以上LEF治療表現為腎病綜合征的IgAN資料，LEF可以明顯降低24 h尿蛋白，而且不良反應均較糖皮質激素輕，為IgAN的治療提供了新的思路和方法。只有傅鵬[5]、王涼等[6]明確提到了是開放試驗，其余的均未交代盲法的描述。

還有些小樣本的非對照研究[11-13]，均顯示LEF聯合糖皮質激素治療IgAN可以降低24 h尿蛋白，提高血漿清蛋白，不良反應主要是轉氨酶升高，輕度腹瀉。

1.2 LEF聯合中藥治療IgAN有兩篇文獻報道了中藥聯合LEF治療IgAN的臨床研究。夏瑗瑜等[14]將90例尿檢異常型IgAN患者進行隨機對照試驗，分為治療組和對照組各45例。治療組給予腎炎康復片聯合LEF治療，對照組單純應用LEF，觀察時間均為12個月。治療組在治療第3個月時即表現出明顯的療效，尿紅細胞計數與尿蛋白定量明顯下降(P＜0.01);隨著療程的延長，治療組患者尿檢進一步改善。而對照組治療3個月及6個月后尿RBC計數、尿蛋白定量與治療前相比差異無統計學意義(P＞0.05)，僅治療12個月后才明顯下降(P＜0.05)。兩組間同期相比均有統計學差異(P＜0.01)。治療組未發生不良反應，對照組發生3例(6.6%)。呂偉等[15]將經腎活檢病理確診為IgAN、臨床表現符合隱匿性腎炎診斷標準的患者63例，分治療組(33例)及對照組(30例)，分別給予誼腎Ⅱ號加LEF(治療組)及LEF加雙嘧達莫(對照組)治療。治療組完全緩解率為57.73%，總有效率為93.94%，兩組完全緩解率及總有效率相比均差異有統計學意義(P＜0.01，P＜0.05)。在24 h尿蛋白定量和尿紅細胞計數上，與對照組比較，差異有統計學意義(P＜0.05，P＜0.01)。從這兩項研究來看，中藥聯合LEF治療，值得進一步研究。

2 實驗研究

IgAN主要是以多聚體IgA(pIgA)在腎小球沉積為特征，IgA沉積常在移植腎臟中再次出現，表明了發病機制就在于IgA免疫系統導致了pIgA分子在循環系統中出現和腎小球系膜區的沉積[16]。FEEHALLY等描述了在IgAN患者的骨髓中γδT細胞表達Vγ3和Vδ3的缺乏[17]。但是有更好的證據表明，骨髓可能是沉積pIgA的來源，當黏膜pIgA減少，外周血中pIgA在增加。由于IgA腎病時IgA不能很好糖化而導致IgA不易被肝臟清除，沉積在腎臟[18]。劉曉渭等[10]的報道顯示了LEF可以降低血中IgA的含量。CHAN等[19]發現IgA沉積后MC釋放TNF-α激活腎小管細胞，球管信息交流，TNF-α加劇MC增生，促進細胞因子(如IL-15、IL-1、PAF等)的釋放和活性氧的產生，誘發和加重蛋白尿，促進腎小球硬化[20]。IHM等[21]發現IgA可以直接激活腎小球系膜細胞，產生MCP-1，IL-6和TGF-β。TGF-β1可以在IgAN患者的腎小管上皮細胞中檢測到，尿蛋白的水平是影響腎小管上皮細胞TGF表達的最重要的因素之一[22]。湯穎等[23]在IgAN小鼠模型發現LEF能減少免疫復合物在腎組織的沉積，減輕系膜基質的增生和炎癥反應，能阻止TGF-β1、MCP-1在基因水平的表達和保護腎功能。

3 總結與展望

上述的臨床研究中，11個不同的研究共納入了546例患者，有兩個是單用LEF，其余則多聯合糖皮質激素治療。其中有兩篇是與雷公藤進行對照，療效均優于雷公藤。有一篇與MMF對照，療效不優于MMF。有一篇與血管緊張肽轉化酶抑制藥對照，沒有表現出療效的差異性。有一篇與糖皮質激素對照，沒有表現出差異，但是有一篇LEF聯合糖皮質激素治療，在療效上顯示出差異性。有兩篇使用了中藥聯合LEF治療的前瞻性研究，均顯示了比單獨的LEF使用有更好的療效，為中西醫結合治療提供了新的方向?？傮w上說，LEF治療IgAN的療效與其他的療法相比，盡管在療效上差異并不明顯，且起效較慢，但是鑒于環磷酰胺、糖皮質激素的不良反應，LEF不失為一種新的治療選擇。

LEF的劑量使用以50 mg×3 d居多，維持量以20 mg·d-1為主。觀察時間多為6個月，最多為12個月，但需要更長時間的隨訪，以明確LEF的最佳療程、最佳累計劑量及療效等。

在不良反應方面，LEF活性代謝產物的半衰期較長(約2周)，即使在停藥后，也可出現嚴重的不良反應，并且不良反應的消除時間也相應延長，如皮膚系統、消化系統、呼吸系統、肝腎損害、生殖系統均有報道[24]。

目前LEF治療IgAN的相關臨床研究均系我國學者的報道，國外學者還沒有相關的臨床研究。所有文獻的證據水平均不高，以B級居多，缺乏A級的臨床證據，沒有多中心、隨機、雙盲的臨床研究。從檢索的文獻來看，有幾點不足之處:①所有文獻的樣本數量比較小;②有的未交代使用的是盲法，還是開放試驗;③沒有進行隨訪觀察，對遠期療效的結果尚不明確;④所有納入的文獻僅僅敘述了采用隨機分組，沒有提到隨機化的方法、隨機分配的隱藏等信息，而這些恰恰是我國學者發表論文時重視程度不夠的一面。

臨床初步證實，LEF治療IgAN是一種有效、不良反應小、相對經濟的方法，但是需要大樣本、隨機、對照、多中心、標準統一的臨床研究來進一步明確療效，尤其是對腎臟病理改變的作用，并對相關的文獻進行Meta分析，從而為LEF治療IgAN提供更多的循證醫學證據和理論依據。

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