吡格列酮對2型糖尿病患者心血管系統的影響

董 璇(綜述)，郝亞榮(審校)

(武漢大學人民醫院老年病科，武漢430060)

近年來，2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)患病率在全球急劇上升，成為許多國家的常見多發病。隨著T2DM病程的進展，胰島β細胞功能逐漸衰竭，血糖逐漸升高，大血管、微血管并發癥隨之發生。心血管疾病已成為糖尿病患者的首要死因［1］。T2DM大血管并發癥患病率是非糖尿病人群的3～6倍，患者發生心肌梗死的風險顯著增加，和普通人群相比，發生心肌梗死的預后更差［2］。因而，防治心血管疾病成為糖尿病治療的主要靶標。吡格列酮是一種噻唑烷二酮類藥物，能夠與過氧化物酶體增殖物激活受體結合提高胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗，臨床上廣泛用于T2DM治療。

1 降壓作用

糖尿病患者高血壓的患病率是非糖尿病患者的1.5～2.0倍，約71%的T2DM患者伴有高血壓，合并高血壓的糖尿病患者臨床預后明顯惡化，其糖尿病性腎病和糖尿病性視網膜病變的發生率明顯增加，心血管事件發生率可增加 10～20 倍［3］。王汝哲等［4］觀察發現吡格列酮能顯著降低T2DM患者的收縮壓和舒張壓，其作用機制是:①減輕胰島素抵抗;②改善內皮細胞功能、保持舒血管與縮血管因子平衡、降低血管張力;③抑制血管平滑肌細胞周期G0/G1的進展，抑制其增殖;④抑制內皮素21的分泌，減弱內皮素21對血管的收縮作用。

2 調脂作用

胰島素抵抗貫穿于T2DM的整個發病過程中，因為胰島素抵抗可以減少骨骼肌和脂肪組織對葡萄糖的攝取，增加游離脂肪酸釋放，導致脂代謝紊亂。糖尿病患者往往伴有血脂異常，主要表現為總膽固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白膽固醇水平升高，而高密度脂蛋白膽固醇水平下降。鐘倩等［5］研究發現，對T2DM伴高血脂患者給予吡格列酮20周(15 mg/d)治療后總膽固醇、三酰甘油及低密度脂蛋白膽固醇較治療前明顯下降，高密度脂蛋白膽固醇較治療前明顯升高。另有報道提出，吡格列酮較羅格列酮更能顯著地改善三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇顆粒濃度和體積，這種差異可能與吡格列酮治療使小而密的低密度脂蛋白膽固醇顆粒轉變為大而疏的低密度脂蛋白膽固醇顆粒有關［6］。

3 對血清脂聯素的作用

脂聯素是脂肪細胞分泌的一種重要的脂肪因子，是脂肪組織特異性糖蛋白，也是一種胰島素增敏性激素。目前研究認為其與胰島素抵抗的程度、高胰島素血癥和肥胖密切相關［7］。Dibello等［8］發現薩摩亞島居民中T2DM成人患者血清脂聯素水平明顯降低。Bostrom等［9］研究發現非洲裔美國糖尿病患者脂聯素基因內含子上單核苷酸多態性與T2DM有關。楊楊等［10］研究表明，T2DM組患者血清脂聯素水平低于非糖尿病組，經吡格列酮治療8周后T2DM患者血糖和空腹胰島素水平顯著降低，血清脂聯素水平顯著增高，胰島素抵抗顯著降低。推測T2DM患者可能由于脂肪組織利用胰島素障礙導致脂聯素分泌減少，吡格列酮能長期控制血糖，可通過增加患者血清脂聯素水平和胰島素的敏感性等完成。吡格列酮對于脂聯素的直接作用在于可能促進脂肪細胞的分化和小細胞的數量增加，促進脂聯素轉錄。

4 對動脈粥樣硬化的作用

動脈粥樣硬化是T2DM大血管病變的病理基礎，最早期特征是血管內膜中層厚度增厚，頸動脈內膜中層厚度變化可反映全身大動脈情況，是早期反映全身動脈硬化的一個窗口。脈搏波傳導速度(pulse wave velocity，PWV)是指脈搏波在動脈管壁上的傳播速度，是評估動脈血管功能變化簡捷、有效、經濟的無創性指標。韋汐等［11］研究發現吡格列酮治療6個月可明顯降低T2DM患者頸動脈內膜中層厚度，并研究了吡格列酮對T2DM患者PWV和頸動脈內膜中層厚度這兩個指標間相關性的作用，發現臂踝PWV可反映內膜中層厚度的變化，通過對吡格列酮治療組和對照組患者的臂踝PWV進行檢測，發現在頸動脈內膜中層厚度低的治療組患者檢測的臂踝PWV相對較慢，對照組患者的臂踝PWV明顯快于治療組，繼續給予吡格列酮治療6個月后，治療組臂踝PWV仍呈現降低趨勢，對照組則無明顯變化。吡格列酮在有效降低頸動脈內膜中層厚度的同時能減慢臂踝PWV，提示其可作為糖尿病大血管并發癥防治的基礎一線措施。

糖尿病動脈粥樣硬化病變主要累及全身大中動脈，下肢也為動脈硬化的好發部位。任忠法等［12］研究發現，T2DM患者經吡格列酮治療后股動脈內膜中層厚度變化不明顯，而對照組增加幅度比較明顯，說明吡格列酮有穩定股動脈內膜中層厚度和斑塊的作用。該研究還顯示，T2DM患者動脈粥樣硬化指標基質金屬蛋白酶9和氧化低密度脂蛋白水平與血糖水平有關，血糖水平較高時基質金屬蛋白酶9和氧化低密度脂蛋白水平增強;用吡格列酮治療組患者基質金屬蛋白酶9和氧化低密度脂蛋白與對照組相比下降明顯，表明吡格列酮可以降低T2DM患者血中基質金屬蛋白酶9和氧化低密度脂蛋白水平。在動脈粥樣硬化斑塊處可見基質金屬蛋白酶9的濃度和活性明顯增加，其機制為:①通過降解血管壁細胞外基質，導致血管壁平滑肌細胞突破周圍組織屏障及膠原從中膜向內膜遷移并增殖，引起單核細胞入侵，加速氧化低密度脂蛋白滲透形成動脈粥樣硬化斑塊。②破壞動脈粥樣硬化斑塊表面的纖維帽，使其易于破裂，形成血管內血栓或閉塞［13］。

5 抗炎、抗氧化作用

近年研究認為，T2DM是一種慢性低度炎癥，C反應蛋白是人體急性時相反應最主要、最敏感的標志物之一，在機體對白細胞介素6、白細胞介素1和腫瘤壞死因子α發生反應后由肝臟生成，所反映的是各種疾病導致組織損傷、感染、炎癥時體內炎性反應的程度［14］。汪濤等［15］觀察吡格列酮對合并糖尿病的冠心病患者體內C反應蛋白、腫瘤壞死因子α、白細胞介素6水平的影響，結果提示吡格列酮治療組患者血清C反應蛋白、白細胞介素6、腫瘤壞死因子α水平較常規治療組明顯下降。朱曉榮［16］研究也顯示，T2DM患者經吡格列酮治療12周后其血清C反應蛋白、腫瘤壞死因子α含量均呈明顯下降趨勢，并與血糖及胰島素敏感性的改善呈一致變化，提示經吡格列酮治療后其體內的炎性反應可能有所緩解。

氧化應激增強可通過損傷胰島β細胞和降低外周組織對胰島素的敏感性導致糖尿病的發生。目前臨床研究較多的是抗氧化劑維生素E、維生素C等隨機對照的大樣本試驗，但得到的結果不盡人意。此類藥物抗氧化治療失敗的原因可能是由于其僅局限性清除已形成的過氧化產物，是一種血管氧化劑應激的癥狀學治療而非病因學治療。糖尿病抗氧化治療應從病因學入手。超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶等低分子物質被證明是持續清除氧化因子的有利物質。殷松樓等［17］研究顯示，T2DM患者經吡格列酮治療3個月，血清丙二醛水平顯著下降，抗氧化因子超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶活性顯著升高，表明吡格列酮可糾正T2DM患者的氧化和抗氧化失衡，而且對氧化應激的影響不依賴于降糖作用。

6 對血管內皮功能的作用

血管內皮功能異常在糖尿病血管病變發生中發揮了重要作用，甚至早在糖尿病前期就已經存在內皮功能紊亂，而胰島素抵抗加重了這一病理過程［18］。內皮功能不全主要表現為內皮依賴性舒張功能障礙，反應性充血肱動脈內徑增加程度反映內皮依賴性血管舒張情況。張霞等［19］研究發現，新診斷的T2DM患者反應性充血肱動脈內徑增加程度較正常對照組明顯降低，相關分析表明反應性充血肱動脈內徑增加程度與胰島素抵抗呈負相關，提示在這些患者中內皮功能損害明顯。

內皮素是由血管內皮細胞分泌的具有收縮血管作用的血管活性多肽，不僅存在于血管內皮，也廣泛存在于各種組織和細胞中，是調節心血管功能的重要因子，對維持基礎血管張力與心血管系統穩態起重要作用。由于血糖升高，紅細胞膜和血紅蛋白糖化，導致血管內皮細胞缺血、缺氧及損傷，從而激活內源性凝血系統，并處于高凝狀態，使血循環內凝血酶增加，血管內膜損傷，導致內皮素升高［20］。一氧化氮作為舒血管因子，除具有擴張血管功能外，還有抑制血小板聚集，防止血栓形成，拮抗自由基，穩定溶酶體膜和細胞膜的作用。糖尿病時血管舒張功能下降可能與一氧化氮合成減少、一氧化氮滅活增加、一氧化氮從血管內皮擴散到平滑肌的過程受阻以及一氧化氮受體下調有關。鄭仁東等［21］研究發現，糖尿病患者較正常人血清內皮素1水平明顯升高，而一氧化氮水平明顯降低，提示吡格列酮能夠降低血清內皮素1水平，增加一氧化氮和一氧化氮合酶水平。其改善血管內皮功能的可能機制是:①通過提高胰島素的敏感性，降低胰島素抵抗，改善糖和脂質代謝紊亂;②通過抑制內皮素1水平和提高一氧化氮合酶活性，促進一氧化氮釋放。

7 結語

吡格列酮可作為以胰島素抵抗為主要病理生理特征的T2DM患者的基礎用藥，除了降低血糖，減輕胰島素抵抗外，還能降低血壓，調節血脂，抗炎、抗氧化，減緩動脈粥樣硬化的發生，起到早期預防和延緩T2DM心血管系統病變發生、發展的作用。

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