吸煙對糖尿病進程的影響

陳國昌，袁繼梅(綜述)，詹志偉(審校)

(1.首都醫科大學附屬北京婦產醫院內科，北京100026;2.中國人民解放軍第二炮兵總醫院內分泌科，北京100088)

吸煙與糖尿病的關系一直為人們所關注。盡管吸煙早已被認為是心腦血管、呼吸系統疾病和癌癥的主要危險因子，但吸煙對糖尿病慢性病發癥的影響尚未完全明確［1］。不過，目前吸煙影響糖尿病進程的證據越來越多，吸煙是糖尿病的發生、發展的獨立危險因子的觀點得到普遍認可［2］。

1 吸煙與糖尿病的流行病學調查

大量的流行病學、病例對照及隊列研究結果顯示，吸煙是糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腦卒中等的主要危險因素之一。吸煙能增加2型糖尿病患病率、升高血壓、增加腹型肥胖、致脂代謝紊亂、血管內皮功能紊亂及高胰島素血癥［3］。吸煙是導致2型糖尿病的一個獨立的決定因素，無論是在正常糖耐量還是糖尿病患者均可使胰島素作用減弱［4］，引起胰島素抵抗(insulin resistance，IR)。張典豐等［5］采用多級隨機抽樣方法，抽取中國東北某市20～74歲社區常住居民2300例，應用單因素及多因素非條件Logistic逐步回歸方法，分析糖尿病與吸煙關系及可能的糖尿病危險因素。結果顯示社區居民吸煙率較高，吸煙累積量越高，發生糖尿病危險性越大。一項來自韓國的前瞻性研究［6］入選1 236 443例患者，歷時14年，探討糖尿病發病率和病死率與吸煙的關系。結果表明，吸煙會增加縱向的糖尿病發病和死亡的危險。

2 吸煙導致糖尿病的機制

2.1 尼古丁損害胰島細胞 煙草中含有大量有害物質，其中尼古丁是糖尿病發生、發展乃至惡化的罪魁禍首。很多實驗性和臨床的研究提示吸煙減少胰島素的敏感性，進而引起一系列糖脂代謝紊亂，包括高血糖、高密度膽固醇降低和脂肪代謝的混亂。

一項動物實驗顯示，尼古丁組較對照組胰島素水平升高(葡萄糖夾鉗方法)，血糖水平在30 min達到較高水平，而在120 min緩慢下降，與2型糖尿病表現相同［7］。臨床研究顯示，健康對照組胰島素無明顯變化，而糖尿病患者的胰島素水平升高，提示糖尿病患者對尼古丁的作用更敏感［8］。

尼古丁可以直接損害胰島β細胞，其中煙堿樣乙酰膽堿受體(nicotinic acetylcholine receptors，nAChRs)起到重要作用，尼古丁通過nAChRs影響胰島素分泌。通過反轉錄-聚合酶鏈反應，有研究［9］發現胰島 β 細胞存在 nAChRsα2、α3、α4、α5、α7和 β2的表達，找到了尼古丁受體的直接證據。

另外，動物實驗證實尼古丁促進胰島β細胞凋亡，使胰島功能下降。胚胎暴露在尼古丁作用下會影響到早期的胰腺和脂肪細胞，結果顯示早期的胰腺和脂肪細胞的損傷與將來代謝綜合征的形成密切相關。這種尼古丁介導的凋亡會導致血糖代謝障礙和肥胖［10-12］。

2.2 吸煙與IR 2型糖尿病是一種慢性低度炎癥狀態的學說已得到眾多研究的支持。IR和胰島β細胞功能損害是2型糖尿病發病的兩個基本環節［13］。骨骼肌是機體血糖代謝最重要的組織，是研究IR的主要靶組織。胰島素信號轉導通路中任何一點的異常都可能最終阻滯骨骼肌對葡萄糖的利用，從而引起 IR。核因子 κB(nuclear factorκB，NF-κB)是調控基因轉錄的關鍵性因子，在機體免疫應答、炎性反應等多種生理、病理過程中發揮重要作用。IκB激酶β(IκB kinase，IKK-β)/NF-κB 途徑是炎性反應的關鍵信號轉導通路，IKK-β是IKK復合物中關鍵的亞單位，為促炎因子激活NF-κB所必需的亞基。研究表明，脂質通過IKK-β的激活和細胞因子的下調導致肝臟低度炎癥，從而引起局部和全身的IR。

王繼旺等［14-16］把正常6周齡Wistar大鼠49只，隨機分為三組:普通飼養組(16只)、高脂飼養組(17只)、糖尿病組(16只)，每組再隨機分為吸煙組和對照組(各8只，高脂飼養吸煙組9只)，吸煙組進行12周熏煙實驗，應用高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術進行IR的評價，并進行有關生化指標及體質量的檢測。結果吸煙明顯抑制體質量增加，導致血脂紊亂及IR。吸煙與IR密切相關，吸煙不僅可能影響胰島素信號的正常轉導及胰島素介導的骨骼肌對葡萄糖的利用，還可能影響胰島素信號轉導過程中其他信號分子的結構和功能的變化，引起多個位點、多個層面的損害，導致IR胰島素調節下的骨骼肌對葡萄糖的利用降低而引發IR。臨床研究也表明吸煙者血漿胰島素水平顯著高于非吸煙者，且伴有葡萄糖利用能力明顯下降，游離脂肪酸顯著升高。目前有關吸煙導致胰島素濃度升高的機制不完全清楚?？赡苁怯捎谖鼰熣咭葝u素對抗激素分泌增加，交感神經興奮性增高，去甲腎上腺素濃度高于非吸煙者。①兒茶酚胺類物質是胰島素對抗激素，能影響細胞胰島素信號轉導蛋白的合成，其中包括葡萄糖轉運子4。②吸煙可降低胰島素的清除。③長期吸煙能導致動脈粥樣硬化，致骨骼肌血流減少，胰島素敏感性降低，使血漿胰島素濃度升高。④長期吸煙者易引起脂肪組織的再分布，即易形成中心性肥胖。而中心性肥胖比周圍性肥胖更易存在IR。

2.3 吸煙對糖脂代謝的影響 方丹等［17］動物實驗表明，給予大鼠8周或12周被動吸煙后，總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、空腹胰島素、游離脂肪酸水平升高，高密度脂蛋白膽固醇下降。停止吸煙4周后總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、空腹胰島素、游離脂肪酸下降，體質量明顯低于對照組。吸煙不僅抑制體質量增加，而且明顯增加中心性肥胖的發生。Jee等［18］對 3450例男性和4250例女性進行了流行病學調查，在調整了影響因素后，結果顯示男性吸煙者腰臀比值增高，中心性肥胖的人數是非吸煙者的2.1倍，女性是男性的2.5倍。因此，吸煙不僅影響體質量的增加，而且能增加中心性肥胖的發生。其原因可能是吸煙能增強肝酯酶活性及影響內分泌激素的變化，引起脂代謝紊亂，導致脂肪組織再分布。Hofer等［19］為確定從正常血糖轉化為空腹血糖受損是否與吸煙相關聯，對紐約西部1455例吸煙人群進行調查，924例在開始時血糖正常，6年中101例出現空腹血糖受損。結果顯示，吸煙與空腹血糖受損密切相關。Kotani等［20］評估了吸煙對1型糖尿病患者糖化白蛋白和糖化血紅蛋白的影響。糖化白蛋白和糖化血紅蛋白的中位數水平分別為23.3%和7.4%。吸煙者糖化白蛋白/糖化血紅蛋白比例明顯高于不吸煙者。這些數據表明，吸煙可能會影響患者的糖化白蛋白/糖化血紅蛋白之間1型糖尿病的比例。

2.4 吸煙與氧化應激 炎性反應在IR的發生過程中非常重要，發生IR的分子機制錯綜復雜，主要認為與胰島素信號轉導障礙以及炎性因子等異常表達有關。目前研究涉及的IR信號通路有胰島素受體底物(insulin receptor substrate，IRS)/磷脂酰肌醇激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3-K)信號轉導通路、NF-κB 抑制激酶，NF-κB 通路、C-Jun 氨基末端激酶通路。

劉紅等［21］把6周齡Wistar大鼠42只，隨機分為4組探討吸煙和戒煙對2型糖尿病大鼠IKK-β磷酸化的影響。結果提示，隨吸煙時間延長2型糖尿病大鼠IKK-β磷酸化程度增強，戒煙后IKK-β磷酸化程度減弱，提示IKK-β磷酸化水平與吸煙致2型糖尿病的發生、發展機制有關。有研究表明［22］，胰島素受體信號與炎性因子信號轉導相互作用，通過改變胰島素介導的IRS的酪氨酸磷酸化。相應的引起了IRS與下游PI3-K的結合能力，進而干擾胰島素信號級聯反應，導致IR。使機體對胰島素促進葡萄糖攝取、利用發生了抵抗，內源性胰島素的生物效應低下。Hori等［23］研究了2型糖尿病和谷胱甘肽S-轉移酶(gultathione S transferases，GST)的關系，其中，GSTT1和GSTM1基因缺失者，糖尿病的發病率提高1.5 倍。

3 吸煙與糖尿病慢性并發癥

證據表明，吸煙增加糖尿病并發癥發病風險。主動吸煙以及被動吸煙均能導致血管內皮功能障礙，低密度脂蛋白膽固醇改變，血小板功能及心血管系統的病理變化和血管炎癥［24］。最近研究顯示，吸煙者空腹血糖損害的風險較高，而從未吸煙者空腹血糖受損最低［25］。在糖尿病患者中，吸煙可能加劇微血管和大血管并發癥的風險。成人糖尿病患者的研究表明［26］，吸煙與血糖控制不佳和微量蛋白尿有關，而且與糖尿病視網膜病變密切相關。

3.1 吸煙與糖尿病大血管病變 糖尿病性血管病變可分兩大類:微血管和大血管病變。糖尿病性大中動脈病變與無糖尿病患者相類似，主要病理變化為動脈內膜粥樣硬化和纖維化;動脈中層變性、纖維化和鈣化。

Nilsson等［27］研究認為，吸煙為2糖尿病患者心肌梗死和腦卒中的一個風險因素。結果顯示，吸煙的2型糖尿病患者，心肌梗死的總病死率為最高，特別是在經常吸煙的中年患者，而且心肌梗死的病死率高于腦卒中，致命性事件高于非致命性事件。為研究成人隱匿性自身免疫糖尿病與2型糖尿病患者亞臨床動脈粥樣硬化的差異及其影響因素。周智廣等［28］選取2002年8月至2005年70例隱匿性自身免疫糖尿病患者，檢測其頸總動脈及股動脈內中膜厚度，與匹配的2型糖尿病患者進行比較，采用多元線性回歸分析顯示，年齡、IR指數、吸煙及低密度脂蛋白膽固醇是頸總動脈內中膜厚度增加的主要影響因素;年齡、IR指數、性別及低密度脂蛋白膽固醇是股動脈內中膜厚度增加的主要影響因素。低密度脂蛋白膽固醇、吸煙、性別、年齡及IR指數可能是隱匿性自身免疫糖尿病患者動脈內中膜厚度增加的主要影響因素。

3.2 吸煙與糖尿病微血管病變 微血管病變為糖尿病特征性的并發癥，部分2型糖尿病患者在糖尿病癥狀出現前已有微血管病變存在。病變的特征是微血管基底膜增厚。病變范圍非常廣泛，尤以腎小球、眼底、神經、心肌、肌肉等的微血管為主，引起腎臟病變、眼底病變、神經病變及心肌等病變。通常所稱的糖尿病微血管病變特指糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變和糖尿病神經病變。糖尿病腎病是糖尿病患者的主要死亡原因之一［29］。多種環境因素都參與了糖尿病腎病的發生。吸煙是其中最重要的，但是，關于吸煙對糖尿病腎病腎功能衰退的影響缺乏足夠的數據?？上驳氖?，近年在此方面已有人做了一些研究。

臨床表明［30］，尼古丁促進系膜細胞增殖和纖維連接蛋白的生產。暴露于環境煙草煙霧，通過增加促纖維化細胞因子，如轉化生長因子β和細胞外基質蛋白纖維連接蛋白和Ⅳ型膠原的表達，促進糖尿病腎病的進展。實驗研究表明，糖尿病鼠環境煙草煙霧導致類似的人類吸煙者的血清可鐵寧水平升高。暴露于環境煙草煙霧8周誘導顯著的腎臟系膜擴張(增幅約50%)，伴隨著轉化生長因子β和纖維連接蛋白表達(約20%)的同時增加。然而，環境煙草煙霧對尿白蛋白排泄的變化影響不大。Cignarelli等［31］對比觀察了158例當前吸煙和非吸煙的2型糖尿病，當前吸煙者腎小球濾過率減低至60 mL/min，調整其他影響因素后仍明顯低于非吸煙者。并顯示吸煙與代謝綜合征及氧化損傷相關。有研究進一步顯示，吸煙與男性2型糖尿病患者蛋白尿呈劑量-反應關系［32］。

3.3 吸煙與糖尿病周圍血管病變 糖尿病周圍血管病變屬于大血管病變，病理改變主要是受累血管出現動脈粥樣硬化，并可通過血管造影、磁共振等技術檢測其病變的嚴重程度。糖尿病周圍血管病變中以周圍動脈硬化性閉塞癥(peripheral arterialobstmctive disease，PAD)最為重要。管珩等［33］在我國 7 個大中城市15家三級甲等醫院整群抽樣調查了解我國PAD現患率及其相關影響因素。結果顯示，調查的1397例中，PAD的現患率為19.47%，其中男性占18.3%(122/664)，女性占 20.4%(150/733)。70 歲以上PAD患病率上升到31.9%。PAD與年齡、吸煙、收縮壓、糖尿病病程及糖化血紅蛋白均呈顯著正相關。曲靜等［34］探討2型糖尿病早期動脈粥樣硬化發生的影響因素，結果顯示，2型糖尿病患者合并早期大血管病變主要與腹型肥胖、吸煙、血壓、血清尿酸、C反應蛋白及遺傳因素有關。

周圍動脈疾病使全因病死率風險增加。應停止吸煙，給予生活方式干預，處理高血壓、糖尿病和血脂異常。他汀類藥物降低間歇性跛行，增加運動距離。對于抗血小板藥物(如阿司匹林或氯吡格雷)、血管緊張素轉換酶抑制劑、他汀類藥物，應考慮應用于周邊動脈疾病的所有患者。如冠狀動脈疾病的存在，可應用β受體阻斷劑應。運動康復方案和西洛他唑改善運動，減緩發病時間。下肢血管成形術和支架置入術適應證也是一種選擇，肢體缺血的威脅表現為靜息痛、潰瘍、感染及血管性陽痿［35］。

3.4 吸煙與代謝綜合征 張麗君等［36］觀察并分析其發展為糖尿病的危險與代謝綜合征和吸煙之間的關系，并通過Logistic回歸模型計算相乘交互作用指標和相加交互作用指標，用于評價代謝綜合征和吸煙之間的交互作用。結果顯示，代謝綜合征和吸煙均為糖尿病的危險因素，當代謝綜合征和吸煙同時存在時發生，糖尿病的危險性明顯增加，兩者之間存在明顯的相加交互作用。來自德國的SHIP(Study of Health in Pomerania)，GNHIES 98(1998 German National Health Interview and Examination Survey)研究［37］表明，吸煙促進糖尿病和糖尿病相關并發癥的發生。糖尿病組比非糖尿病組吸煙率低，對男性患者，糖尿病組既往吸煙率較高，如果兩者綜合來看，糖尿病組吸煙率明顯高于非糖尿病組，對于女性患者來說，只有GNHIES 98顯示了與男性相同的結果。結果顯示，糖尿病患者并沒有完全聽從醫師的建議而改變生活方式，比如戒煙。

4 關于戒煙

在戒煙中，也存在一些問題，如體質量增加、短期內(＜5年)糖尿病癥狀加重，目前尚缺乏足夠的證據表明，戒煙藥物的治療是有效或安全的，尤其是對1型糖尿病而言更是如此，糖尿病患者戒煙的課題需要進一步研究［38］。盡管許多人僅僅把吸煙看作一種惡習，但吸煙者都清楚很多疾病與吸煙有關。在美國，吸煙者嘗試按醫師的建議戒煙或使用尼古丁替代物等治療，不容樂觀的是只有17%的吸煙者使用戒煙藥物治療［39］。戒煙短時期內可能會因體質量改變而增加患糖尿病的危險，但長期戒煙帶來的益處超過了短期體質量改變的危害，長期戒煙可以降低糖尿病的發生率。

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