非小細胞肺癌“寡轉移”的概念及治療策略

康曉征 陳克能

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是當今世界范圍內發病率及致死率最高的惡性腫瘤之一。遠處轉移是影響NSCLC預后的重要因素，也是NSCLC的診療難點與研究熱點。NSCLC患者中約20%-50%會發生遠處轉移，最常見的轉移部位為腦、骨、肝及腎上腺[1]。出現遠處轉移常提示預后不可治愈，并且需要接受全身化療、靶向治療或激素治療。然而，出現轉移也未必提示預后不良，例如結直腸癌合并肝轉移患者經外科治療療效較好。于是20世紀90年代中期，Hellman與Weichselbaum[2]共同提出了“寡轉移”的概念。寡轉移狀態是一段腫瘤生物侵襲性較溫和的時期，存在于局限性原發灶與廣泛性轉移之間的過渡階段，轉移瘤數目有限并且轉移器官具有特異性?！肮艳D移”來源于微轉移，腫瘤細胞已具有器官特異性，但尚不具備全身播散的遺傳傾向?！肮艳D移”強調局限性腫瘤負荷，近似于孤立性遠處轉移但又有所不同：轉移灶或遠處轉移臟器數目可為多個，并非僅局限于孤立性遠處轉移[3]。寡轉移狀態特性決定了局部治療的臨床意義，相反多器官受累且穩定的NSCLC罕見，再次突顯治療時機至關重要。預防遠處轉移、治療隱匿性轉移灶、治療寡轉移灶和全身治療結束后清除殘留癌灶是治療寡轉移的關鍵。寡轉移不僅見于NSCLC，而且還包括結直腸癌、乳腺癌、骨與軟組織肉瘤。本文旨在對NSCLC寡轉移的概念及治療尤其是外科治療作一綜述。

1 肺轉移

臨床關于肺癌寡轉移的診斷仍存在一定的困難，國際肺癌研究協會（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）與美國國家癌病署（National Cancer Institute, NCI）聯合開展的“監測、流行病學與最終結果（surveillance, epidemiology, and end results, SEER）”研究[4,5]回顧性分析了肺內轉移患者的預后。根據IASLC發布第7版TNM分期，同肺葉內轉移定義為T3；同側不同肺葉轉移定義為T4；對側肺內轉移定義為M1a[4]。然而，臨床上還需要進一步鑒別多原發癌與轉移瘤。對此Martini與Melamed[6]1975年提出的鑒別原則沿用至今。近期愈來愈多的分子檢測方法被應用于評估多發腫瘤之間的聯系[7]。Girard等[8]研究發現上述鑒別標準僅與68%腫瘤分子檢測結果相符，因此提出組織學綜合評估可能將取代Martini與Melamed標準。IASLC研究[5]結果中同側肺寡轉移術后療效較好，其中同肺葉衛星灶與同側不同肺葉病灶的5年生存率分別為28%和21%。通過比較5年生存率，姑息性全身治療遠不及外科治療。因此，隨著診療技術的進步應推崇更加積極的治療方案。

限期行手術切除是肺寡轉移治療的首選方法。首次外科方案需參考患者術前肺功能狀況。若原發灶需要行肺葉切除或雙肺葉切除術，則對側轉移瘤應行肺段切除術或肺葉楔形切除術。鑒于肺外原發灶病例肺轉移瘤切除術后死亡率為0-25%[9]，因而可推斷肺癌寡轉移切除術后死亡率也應較低。Voltolini等[10]分析了同時性多發肺癌根治性切除術后患者的遠期療效，其中同側多發27例，對側多發28例。兩組患者5年生存率分別為27%與43%，差異無統計學意義。淋巴結轉移是重要的預后危險因素。De Leyn等[11]研究了經根治切除術治療雙側同時性肺癌的66例患者，總體中位生存期為25.4個月，5年生存率為38%。盡管研究對象的病理組織學類型不同，但不同組織類型與同種類型多原發癌患者的生存率差異無統計學意義。因此，若無淋巴結受累或遠處轉移證據，即便對側肺伴寡轉移仍建議行手術切除，其療效優于被認為IV期而行全身姑息性化療的效果。

2 腦轉移

若未予治療，腦轉移對于NSCLC患者是致命的，中位生存期僅1個月-2個月。單純全腦放療（whole brain radiation therapy, WBRT）曾經是NSCLC腦轉移的一線治療，而且在早期超過75%患者的神經癥狀可得到緩解。然而，療效并不持久，中位生存期僅3個月-6個月。此外，高劑量WBRT所伴隨慢性神經系統并發癥也是導致預后不良的重要因素。

外科技術的進步使手術切除再次成為治療孤立性腦轉移的首選方法，術后并發癥發生率及死亡率均較低（0-3%）。另一項替代療法為顱腦立體定向放射治療（stereotactic radiosurgery, SRS）。SRS可將高劑量放射線在單一放射分隔中全部聚焦于顱內的病灶，因而減輕了周圍腦實質的照射劑量。盡管WBRT聯合SRS能否優化提高療效的爭論始終在進行當中，但是研究結果表明對于孤立性腦轉移灶開展WBRT聯合SRS是可取的。既往研究曾報道單純SRS與SRS聯合WBRT相比，術后腦轉移復發率較高且無病生存期較短。盡管SRS與神經外科手術同是局部治療方法，但尚無比較兩者間無復發生存及總體生存的隨機臨床研究。同時回顧性研究結果比較則不分伯仲。神經外科手術后并發癥常于開顱術圍術期內發生，尤其需要警惕術后腦水腫。Al-Shamy等[12]研究發現腦功能區嚴重術后并發癥發生率為7%，而總體并發癥發生率為6%，同時據估計SRS后患者腦功能區并發癥發生率為25%；外科手術后30 d內死亡率≤2%，而SRS后約為1.8%。Karlovits等[13]對患者外科術區進行輔助SRS以鞏固放療與手術效果，初診時無顱外轉移灶且僅孤立性腦轉移是影響預后的兩項因素。隨著術后SRS對于不同病理類型轉移瘤的療效不斷提高，中位生存期范圍為12個月-15個月，轉移瘤局部控制率超過70%[13-15]。因此，多數指南推薦手術切除孤立性腦轉移且術后行WBRT或SRS以降低腫瘤復發風險。另外也可考慮WBRT序貫SRS作為替代方案[16]。Pfannschmidt等[17]回顧文獻[18-25]后提出，若NSCLC患者功能狀況良好且僅同時伴腦寡轉移瘤，則應于肺切除術前先行開顱腦轉移瘤切除術；若腦轉移瘤散在多發、手術無法全部切除或患者不能耐受手術，則推薦放療替代手術。

3 骨轉移

對于影像學發現的骨轉移病灶，目前主要治療目的是預防由于病情進展所致的病理性骨折或高鈣血癥發生、控制疼痛和盡可能減少腫瘤負荷[26]。局部治療方案本質上均屬于姑息性治療。對于能夠行手術切除的病灶應進行逐一清除，并且術中或術后對“瘤床”進行放療。然而，是否應行手術聯合放療需要根據包括原發灶在內的全身疾病情況而定。Sahgal等[27]對既往研究薈萃分析后估算出未放療、重復放療、術后放療及兼顧上述3種情況的腫瘤局部控制率分別為87%、96%、94%和87%。

4 肝轉移

迄今關于非結直腸癌或非神經內分泌癌的肝轉移切除術仍備受爭議。肝轉移切除術可分為解剖性（段切除或葉切除）或非解剖性（楔形切除）并至少保留兩個以上的毗鄰肝段[28]。術中常規需要超聲檢查以確定所有轉移灶分布情況。手術治療旨在祛除所有探及病灶并保證R0切除。腹腔鏡技術的廣泛應用也進一步改善了患者預后，甚至對于雙側多發轉移灶可考慮分期手術切除。另外，術前或新輔助化療期間行門靜脈栓塞（portal vein embolization, PVE）可有效縮小病灶，減少手術切除范圍以避免術后發生肝功能衰竭[29,30]。

5 腎上腺轉移

腎上腺是NSCLC最常見的轉移部位，既往關于孤立性腎上腺轉移發生率報道為1.62%-3.5%。然而，影像學發現的腎上腺腫大并不全是轉移所致，需鑒別腎上腺腺瘤其發病率為2%-9%。Kim等[31]通過回顧性研究后主張先于肺癌手術進行腎上腺活檢，尤其是對于長期無病生存的患者更應排除腎上腺腺瘤可能。盡管腹腔鏡外科技術進步日新月異，但是對于潛在惡性腎上腺腫瘤行腹腔鏡切除術仍存在爭議[32]。Tanvetyanon等[33]回顧了10篇相關文獻共114例患者，其中同時性轉移與異時性轉移之比為48:66，同時性轉移患者的中位總體生存期短于異時性轉移患者（12個月 vs 31個月，P=0.029,9），但5年生存率則較相近（26% vs 25%）。其中僅5項研究（72例患者）內容涉及復發時間，兩組間中位無病生存期差異無統計學意義。此外，研究還發現腎上腺切除后局部復發或腹膜后復發率為21%。Pfannschmidt等[17]回顧文獻[33-37]后建議通過術前FDG-PET確定NSCLC患者是否僅存在孤立性腎上腺轉移，若預計可完整切除則應積極手術治療，腹腔鏡手術方式對于轉移瘤切除的意義尚待確定。

6 其它肺外轉移

NSCLC其它肺外寡轉移較罕見，而積極予以外科治療的報道更是鳳毛麟角。例如，曾有對胸壁肌肉、胃、胰腺、皮膚、腹腔淋巴結轉移灶進行外科治療的個案報道。選擇手術標準包括徹底祛除原發灶、異時性轉移灶和全身細致檢查以除外廣泛播散。其中PET顯像技術作用愈發重要，據統計全身PET掃描可額外發現6%-17%常規檢查陰性的NSCLC患者存在轉移灶。因此，PET/CT檢查可提高NSCLC寡轉移的診斷準確性，同時也可發現第二原發癌并可能由此改變治療策略。Salama等[38]對29例全身多轉移灶（轉移灶數目1個-5個）患者開展了一項臨床研究，共計56處轉移灶接受了大分割放療，療效顯示59%部分緩解，35.7%穩定。Milano等[39]應用全身立體定向放療（stereotactic body radiation therapy, SBRT）對121例全身多發轉移（轉移灶數目不超過5個）患者進行了治療。結果顯示2年總體生存率、無進展生存率、局部控制率及遠處控制率分別為50%、26%、67%及34%；4年指標分別為28%、20%、60%及25%。進一步探究SBRT對于治療惡性腫瘤寡轉移狀態的安全性及療效的臨床研究尚在進行中。

7 總結

由于NSCLC寡轉移患者數量有限，因此，難以通過大規模前瞻性隨機對照研究對各種治療效果進行比較。盡管回顧性研究證據存在局限性，但是現有數據已經充分說明在系統性全身治療保障的前提條件下，積極的外科治療可改善患者預后。在選擇手術病例時，細致全面地進行全身PET掃描、胸部增強CT及顱腦MRI是必需的。雖然細針穿刺活檢術對于確診非顱內轉移灶很有價值，但是在影像學檢查提示病灶增大而穿刺活檢組織標本不滿意的情況下，仍需要依靠外科醫師進行決策。多學科協作前提下不同專業背景的醫師應在不斷摸索中探究一條使患者最大獲益的道路。