重癥手足口病患兒血清中IL-6、TNF-α水平測定的臨床意義研究

席里 楊薇斯 許柏華

重癥手足口病患兒血清中IL-6、TNF-α水平測定的臨床意義研究

席里 楊薇斯 許柏華

目的 探討重癥手足口病患兒血清中白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平的變化及其臨床意義。方法 采用化學發光法檢測（西門子）測定30例重癥手足口病患兒血清中IL-6、TNF-α水平，并與15例非手足口病患兒的以上指標進行對照。結果 血清中的IL-6、TNF-α的水平較對照組明顯升高(P<0.01)。結論 重癥手足口病患兒血清中有明顯的細胞因子變化，IL-6、TNF-α可能參與了重癥手足口病的病理過程。

重癥手足口病;白細胞介素-6;腫瘤壞死因子-α

手足口病多發生于學齡前兒童，尤以3歲以下年齡組發病率最高。手足口病的少數高?；純?，一旦發展為重癥，短期內能迅速發展為肺水腫、循環衰竭，各種救治措施無效，常常在短期內死亡。免疫活性細胞產生的炎性細胞因子如白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等在機體抗感染、凝血、發熱、休克、惡病質等多種病理生理過程中的作用已越來越明顯，抗病毒及免疫調節作用也引起醫學界的廣泛關注。本研究對重癥手足口病患兒進行血清中IL-6和TNF-α水平的測定，并分析其臨床意義。

1 對象與方法

1.1 對象 病例選自2011年6月～12月在我科病房住院并確診的重癥手足口病患兒30例，其中男19例，女11例；年齡11個月～5歲，平均(2.5±0.6)歲。診斷符合2010版《手足口病診療指南》重癥手足口病的診斷標準。選擇入托及健康查體幼兒30例為正常對照組，男18例，女12例；年齡9個月～6歲，平均年齡(2.9±0.5)歲。

1.2 方法 所有研究對象均于入院次日空腹抽取靜脈血2mL，離心后置-20℃冰箱保存待測，血清標本留取時間不超過24 h。IL-6、TNF-α測定采用德國西門子ADVIA Centaur全自動化學發光分析儀，采用化學發光免疫分析法。試劑由德國西門子公司提供，操作嚴格按照說明書進行。

1.3 統計學方法 資料的錄入及分析均采用SAS9.0統計軟件，主要統計分析方法包括一般統計描述（重癥手足口組以中位數、四分位數間距表示，正常兒童對照組以均數±標準差表示）、非參數wilcoxon秩和檢驗，均采用雙側檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

重癥手足口病患兒血清中IL-6、TNF-α水平均高于對照組(表1)，差異有統計學意義(P<0.001)。

表1 兩組血清中IL-6、TNF-α水平的比較[M,Q(±s)pg/mL]

表1 兩組血清中IL-6、TNF-α水平的比較[M,Q(±s)pg/mL]

分組 例數 IL-6 TNF-α重癥手足口病組 30 37.600,101.000 15.700,68.150正常兒童對照組 30 13.279±2.017 10.128±1.915 Z 4.436 3.401 P<0.001 <0.001

3 討論

手足口病是由腸道病毒引起的出疹，發熱性急性傳染病，其型別甚多，主要以柯薩奇病毒A16及腸道病毒EV71型最為常見，本病好發于春夏季節，常在嬰幼兒中間造成爆發性流行[1]。在手足口病患兒中，肺水腫是最為嚴重的并發癥，病死率高，既往一直認為腦干損傷是發生肺水腫的重要原因[2-3]，但在關于手足口病肺水腫機制的研究中發現，有腦干損傷的實驗猴中并未出現肺水腫[4]，因此可能存在其他機制導致EV71相關肺水腫。目前已有越來越多的研究表明炎性細胞因子白細胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）的水平明顯升高與肺水腫的發生有關[5-7]。

IL-6可由多種細胞產生，IL-6在機體的炎癥反應、抗感染及B淋巴細胞的增值與分化過程中起重要的調節作用，它能誘導B淋巴細胞產生免疫球蛋白，并產生自身抗體，引起免疫損失[8]。通常情況下正常人血清中含有微量IL-6，在炎癥、感染和某些腫瘤等情況下血清中IL-6的含量會有不同程度上升。在異常情況下，IL-6的升高可能對機體產生不利影響，造成組織損害和加重病情發展。重癥手足口病患兒發病過程中的高熱與IL-6對下丘腦體溫中樞的調節作用有關，IL-6極有可能同時參與患兒的腦損傷和局部炎癥。Lin等[7]研究發現，神經源性肺水腫（NPE）病例組血IL-6水平明顯增高，>70pg/mL的靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值均達到100%。Tripathy等[9]發現病腦患兒急性期IL-6與對照組有顯著升高，且病情越重升高越明顯，恢復期明顯降低。本研究中重癥手足口病患兒血清IL-6水平增高與以上文獻相符，同時提示IL-6可能參與了重癥手足口病的病理生理過程。

TNF-α是一種由單核巨噬細胞分泌的具有多種生物活性的多肽調節因子。正常情況下，它在機體內的濃度較低，具有調節免疫應答，抗感染、抗腫瘤、促進細胞增值分化等多種生理功能，對機體具有保護作用。而高濃度的TNF-α，不僅無助于抗感染，而且還是重要的炎癥遞質，可介導炎癥反應的許多病理生理過程引起局部炎癥反應，使機體器官甚至多系統受損。目前實驗證明由TNF-α介導的炎性損傷過程可能是神經源性肺水腫（NPE）發生的機制之一。TNF-α升高的原因可能是因為重癥手足口病中樞神經系統感染后交感興奮，全身血管收縮，組織缺血缺氧，使單核-巨噬細胞被激活，釋放大量TNF-α。TNF-α介導NPE發生的機制主要是導致肺毛細血管通透性增加；同時還可直接促進花生四烯酸代謝產物和氧自由基的釋放。Shrestha和Bradford等[10-11]亦發現，病毒性腦炎患兒腦脊液中高水平的TNF-α與疾病的嚴重程度密切相關，且是預測病毒性腦炎患兒有無神經系統后遺癥的重要證據之一。布月青等[12]研究證明，急性期病腦患兒CSF中TNF-α水平顯著升高，重癥較輕癥高。本研究中血清TNF-α水平明顯增高表明其參與了重癥手足口病的病理過程，與其誘生的IL-6協同參與整個腦組織的損傷，構成炎性細胞網絡，破壞血腦屏障，由神經細胞自分泌的和血循環中的TNF-α共同引起重癥手足口病的一系列臨床癥狀。

綜上所述，重癥手足口病患兒血清中IL-6、TNF-α水平的增高，表明二者在重癥手足口病的發病過程中參與了重癥手足口病的病理過程，為臨床上早期使用靜脈注射丙種球蛋白抗免疫治療提供了理論依據。

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[Abstrac]Objective To study the clinical affection with IL-6 and TNF-αlevels in serum of the serious cases of HFMD in children. Methods IL-6 and TNF-αwere determined using ELISA in 30 cases with the serious cases of HFMD and15 children saved as controls. Results The levels of IL-6 and TNF-αin serum were much higher than that of the controls(P＜0.01). Conclusion IL-6 and TNF-αnot only have anti-viral effect, but also join into the pathological process in the serious cases of HFMD in children.

HFMD; IL-6; TNF-α

10.3969/j.issn.1009-4393.2012.24.070

523110 廣東東莞東華醫院兒科（席里 楊薇斯 許柏華）