TGF-β1與肝纖維化及肝癌的關系

李 瑤，張宸豪，李 妍 (吉林醫藥學院病原教研室，吉林 吉林 132013)

轉化生長因子 β1(TGF-β)是 Tucker在1984年發現的一種與多種腫瘤生長相關的多肽性細胞生長調節因子，其超家族成員至少包括5種異構體(TGF-β1、2、3、4、5)，其中與肝臟損傷及疾病發生關系最密切的是TGF-β1。TGF-β1屬于分泌性多肽因子，具有調節細胞生長、遷移、分化，胚胎和腫瘤的發生、發展，傷口愈合，骨形成及免疫調節等多種生物學活性［1］。正常肝細胞中不存在TGF-β1或含量極低，在各種因素致肝細胞損傷時，肝細胞變性、壞死和Kupffer細胞浸潤，Kupffer細胞合成和分泌大量的 TGF-β1。同時，受損肝細胞、內皮細胞使血小板凝集而釋放更多的TGF-β1。研究表明 TGF-β1在肝病理損傷過程中，是導致肝纖維化乃至肝癌的重要的因子之一。本文就TGF-β1在肝纖維化及肝癌中的作用進行綜述。

1 TGF-β1結構及生物學功能

1.1 TGF-β1 結構

體內TGF-β1以無活性的前體形式存在，并以前蛋白形式被分泌，活化前的TGF-β1由391個氨基酸組成，包括TGF-β1同源二聚體、潛態相關性多肽(latency associated peptide，LAP)和潛態 TGF-β 結合蛋白(latent TGF-β binding portein，LTBps)。LAP-TGF-β形成復合物后再與LTBp結合成潛在復合物的形式存在。TGF-β1必須從潛在復合物中解離出來才能與受體結合，發揮生物學效應，開始多種生物學信號的傳遞［2］。成熟、有活性的 TGF-βl由2個各含112個氨基酸單體的同源二聚體多肽通過二硫鍵相連而成，形成25 kDa大小的成熟蛋白。

1.2 TGF-β1 作用機制

TGF-β1受體分為Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型，I型受體與TGF-β1親和力最強。TGFβRI、Ⅱ結構相似，屬絲氨酸/蘇氨酸(Ser/Thr)蛋白激酶受體［3］。TGFβRⅢ是蛋白多聚糖，相對分子量300 000，不含絲氨酸/蘇氨酸激酶結構區域，不直接參與 TGF-β1信號傳遞。TGF-β1的信號傳遞依賴Ⅰ、Ⅱ型受體共同完成。TGF-β1先與TGFβRⅡ結合，TGFβRⅡ胞內激酶磷酸化 TGFβRⅠ，共同形成異源四聚體，進而活化。因此，Ⅰ型受體本身與 TGF-β1不結合，負責傳遞 TGF-β1信息，TGFβRⅡ是 TGF-β1 信號通路中最為關鍵的環節［4］。

Smads蛋白是目前所知的最重要的TGFβ1受體胞內激酶的底物［5］。分為三類，第一類受體調節性Smads，是TGFβRⅠ胞內激酶的特異性底物，與信號通路的特異性有關，介導TGF-β1和活動素的信號;第二類共同介質性Smads，是腫瘤抑制基因DPC4的產物，發揮 TGF-β1作為細胞增殖抑制因子的作用［6］;第三類抑制性 Smads，抑制其他兩類 Smads蛋白。

當TGFβRⅡ胞內激酶磷酸化 TGFβRⅠ后，活化的TGF-βⅠ型受體通過 Smads錨著蛋白等募集Smads或直接結合絲裂原激活的蛋白激酶(mitogenactivated protein kinases，MAPK)等信號分子，并使之磷酸化，使信號在胞內逐級轉遞直至轉移至細胞核內，調控目的基因表達。

1.3 TGF-β1的生物學功能

TGF-β1突出作用是促進膠原與基質的形成。TGF-β1對間葉組織來源的細胞具有促進細胞生長的作用，對上皮組織、神經外胚層來源的細胞則具有抑制其生長的作用［7］。TGF-β1能通過抑制肝細胞DNA合成而誘導肝細胞凋亡，通過抑制間質細胞分泌肝細胞生長因子(HGF)，間接抑制肝細胞分裂和增殖。Gong等［8］發現，在 G1 期的早期，TGF-β1 可誘導人結腸癌FET細胞中p21蛋白表達增加，從而抑制DNA合成及Cyclin A-CDK2和Cyclin E-CDK2復合體的活性，抑制細胞增殖，阻止腫瘤形成和發展。Zhang Shaoling和 Sophie Hüe發現在腫瘤疾病中TGF-β1高表達導致NKG2D-MICA/B信號系統異常，使NKG2D依賴性細胞毒素受到抑制，有助于宿主對寄生蟲的免疫逃避［9］。

2 TGF-β1與肝纖維化及肝癌

2.1 GF-β1 與肝纖維化

肝纖化是慢性肝病共有的病理改變，是肝硬化的必經階段。TGF-β1在肝纖維化形成中的作用主要表現在:1)促進ECM的沉積抑制ECM的降解［10］;2)抑制肝細胞再生;3)激活HSC轉化為肌成纖維細胞，誘導纖維母細胞增殖［11］;4)調節各種細胞連接蛋白受體的表達及其與ECM的結合;5)促進纖維母細胞、肌成纖維細胞、肝細胞合成分泌ECM，促進肌成纖維細胞和肝細胞自分泌大量的TGF-β1構成局部正反饋循環。

De Bleser［12］在大鼠正常肝臟和纖維化肝臟中分離出實質細胞及竇內皮細胞、Kupffer細胞和星狀細胞，并檢測各種細胞對TGF-β1的表達情況。結果發現，來自正常肝臟的實質細胞和內皮細胞不表達TGF-β1，Kupffer細胞對 TGF-β1 的表達是 HSC 的 9倍。而在纖維化的肝臟，竇內皮細胞和HSC對TGF-β1的表達明顯升高，肝細胞亦開始表達TGF-β1。說明慢性炎癥或肝纖維化時，間質細胞對TGF-β1表達增加，且肝實質細胞對 TGF-β1的表達被啟動［13］。Tsushima H等發現慢性肝病患者、血吸蟲病肝纖維化患者及肝硬化患者血清TGF-β1水平均明顯高于正常，且與肝組織纖維化病理分期呈正相關，并與肝組織纖維化發展的階段性、肝纖維化程度以及肝細胞受損的嚴重程度相一致。TGF-β1又可與肝細胞膜上相關受體結合，促進肝細胞凋亡，進而促進了肝纖維化的進程［14］。另外，多數ECM由纖溶酶分解，但纖溶酶也可激活無活性TGF-β1。TGF-β1調節竇內皮細胞合成分泌纖溶酶原激活因子抑制劑，正常生理狀態下，各因子間相互協調，處于相對平衡，保持ECM分解與降解的平衡。但在肝纖維化時，間質細胞合成分泌TGF-β1增加，促使纖溶酶原激活因子抑制劑合成增加，導致血漿纖溶酶含量下降，從而抑制了ECM的降解?，F已有資料可證實，在肝臟損傷的急性期ECM合成增加，無肝纖維化形成，此階段合成與降解兩者之間處于平衡狀態。當病程進入慢性化階段，降解速度減慢ECM在肝內大量沉積，形成肝纖維化。TGF-β1還可通過抑制HSC合成膠原蛋白酶，促進HSC對基質金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)的表達，從而抑制間質金屬蛋白酶(MMP)的活性，最終抑制ECM的降解。由此打破了ECM合成與降解的平衡，使ECM沉積增多，加速肝纖維化的發展［15］。

2.2 TGF-β1 與肝細胞癌

在肝癌的發生及發展過程中，TGF-β1是肝癌發生的重要細胞因子。TGF-β1本是控制肝細胞生長和增殖的重要細胞因子，但現在發現TGF-β1在肝細胞癌患者中呈高表達，且與腫瘤分化程度明顯相關，TGF-β1的表達水平隨腫瘤細胞分化程度的降低而增強，提示 TGF-β1可作為肝細胞癌早期診斷的指標［16］。肝組織中 TGF-β1 mRNA表達水平在慢性肝病組、肝硬變組和肝癌組均顯著高于正常對照組。TGF-β1在肝癌的發生、發展及轉移過程中起著雙向調節作用。腫瘤早期，TGF-β1通過抑制cmy-c基因表達及促進P53蛋白去磷酸化等機制，阻滯細胞周期從G1期進入到S期并誘導細胞凋亡，進而抑制腫瘤細胞的生長［17］。而在腫瘤中、晚期，TGF-β1 卻起到了促進腫瘤生長和轉移的作用，TGF-β1在肝細胞癌(HCC)中過表達卻不能抑制HCC細胞增殖，可能與其受體缺陷有關。

3 展望

TGF-β1與肝細胞損傷、肝纖維化、肝硬化及肝腫瘤的發生都密切相關。同時，TGF-β1表達水平也與其他疾病密切相關，如妊娠期高血壓疾病、腎小球疾病、腎臟疤痕的形成、慢性腎臟疾病、腎纖維化腎小球硬化、腎間質纖維化。TGF-β1基因多態性還與椎間盤疾病相關。在慢性病毒性肝炎、葡萄胎、先兆子癇等滋養層細胞相關妊娠疾病、急性心肌梗死病、中樞神經系統疾病、垂體腺瘤纖維化、涎腺疾病和纖維化疾病中TGF-β1也都發揮重要的調節作用。因此，研究TGF-β1在肝損傷中的作用對疾病的治療、預后有著更重要的意義。

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