三酰甘油對糖耐量正常的2型糖尿病家系一級親屬代謝狀況的影響研究

黃 融，范竹萍，陳雅文，章 明，劉 偉，胡耀敏

中國糖尿病患者合并血脂紊亂的發生率持續增高［1］，主要表現為三酰甘油 (TG)水平升高和高密度脂蛋白膽固醇(HDL－C)水平降低，但目前糖、脂代謝紊亂之間的因果關系尚未闡明。本研究以2型糖尿病 (type 2 diabetes mellitus，T2DM)家系為研究對象，旨在探討TG水平對糖耐量正常的T2DM家系一級親屬代謝狀況的影響，從而為高危人群的防治提供依據。

1 資料與方法

1.1 病例納入標準 入選標準:T2DM家系一級親屬，即家系中至少有兩代人，每代中至少有1例T2DM患者，家系的一級親屬指先證者的同胞或子女;無糖尿病病史;糖耐量正常:口服葡萄糖耐量試驗 (OGTT)顯示空腹血糖＜6.1 mmol/L，糖負荷后2 h血糖＜7.8 mmol/L為標準。排除標準:有明顯心、肝、腎功能異常和甲狀腺疾病者;使用過調脂藥物者。

1.2 一般資料 選取2009年1月—2010年6月上海仁濟醫院內分泌科門診符合上述病例納入標準的糖耐量正常的T2DM家系一級親屬497例，其中男219例，女278例;年齡31～75歲，平均 (43.8±14.0)歲。受試者均簽署知情同意書。

1.3 方法

1.3.1 病史采集及體格檢查 對所有受試者進行病史采集和體格檢查，空腹測定身高、體質量、腰圍、臀圍、血壓等，計算體質指數 (BMI)。

1.3.2 生化指標檢測 (1)OGTT:所有受試者空腹10～12 h后進行OGTT(75 g葡萄糖)，于空腹和糖負荷后30、60、120、180 min，分別采用葡萄糖氧化酶法和放射免疫分析法測定血糖和胰島素水平。(2)采用高壓液相法測定糖化血紅蛋白 (HbA1c)。(3)采用酶學方法測定血脂，包括TG、總膽固醇 (TC)、高密度脂蛋白 (HDL)、低密度脂蛋白 (LDL)。

1.3.3 胰島素敏感性及胰島β細胞功能評估方法 葡萄糖曲線下面積 (AUC－G)=(空腹血糖+糖負荷后180 min血糖)/2+糖負荷后30 min血糖+糖負荷后60 min血糖+糖負荷后120 min血糖。胰島素敏感性的評估采用穩態模型的胰島素抵抗指數 (HOMA－IR)=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。胰島β細胞功能采用以下2個指標綜合評價:(1)穩態模型的胰島素分泌指數 (HOMA－β)=20×空腹胰島素/(空腹血糖－3.5);(2)糖負荷后30 min胰島素增值 (△I30)與葡萄糖增值 (△G30)的比值，即△I30/△G30［2］。

1.3.4 分組方法 根據TG的四分位數水平，將497例受試者分為4組:(1)TG1組:TG＜0.77 mmol/L，122例;(2)TG2組:0.77≤TG＜1.06 mmol/L，123例; (3)TG3組:1.06≤TG＜1.58 mmol/L，127例;(4)TG4組:TG≥1.58 mmol/L，125例。比較4組受試者的一般資料、胰島素敏感性、胰島β細胞功能，并分析影響血糖的主要危險因素。

1.4 統計學方法 采用SPSS 16.0軟件進行統計學分析。計量資料以 ()表示，多組間均數比較采用方差及協方差分析，多因素分析采用多元逐步回歸分析。以p＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 4組受試者一般資料比較 4組受試者性別、腰臀比及HbA1c水平比較，差異無統計學意義 (P＞0.05)。TG4組收縮壓、舒張壓、BMI、TC、LDL水平均顯著高于 TG1、TG2、TG3組，年齡及AUC－G亦顯著高于TG1、TG2組，而HDL水平則顯著低于TG1、TG2、TG3組，差異有統計學意義 (p＜0.05，見表1)。

表1 4組受試者一般資料比較Table 1 Comparison of clinical data among four groups

2.2 4組受試者胰島素敏感性及胰島β細胞功能比較 TG3組HOMA－IR顯著高于TG1組，TG4組HOMA－IR顯著高于TG1、TG2、TG3組，組間差異有統計學意義 (p＜0.05);TG3組和TG4組HOMA－β均顯著高于TG1組和TG2組，差異有統計學意義 (p＜0.05);提示隨著TG水平的增高，HOMA－IR及HOMA－β逐漸增高。從TG1組到TG3組，△I30/△G30逐漸增高，組間兩兩比較差異有統計學意義 (p＜0.05);但TG4組該值與TG3組比較，差異無統計學意義 (P＞0.05，見表2)。

2.3 多元逐步回歸分析結果 采用協方差分析控制年齡、收縮壓、舒張壓、BMI等因素，將血脂、HOMA－IR、HOMA－β及△I30/△G30為自變量，AUC－G為應變量進行多元逐步回歸分析，最終TG、LDL及△I30/△G30進入回歸方程 (見表3)，說明三者是影響血糖的主要因素。

表2 4組受試者胰島素敏感性及胰島β細胞功能比較 Table 2 Comparison of insulin sensitivity and beta－cell function among 4 groups

表2 4組受試者胰島素敏感性及胰島β細胞功能比較 Table 2 Comparison of insulin sensitivity and beta－cell function among 4 groups

注:HOMA－IR=胰島素抵抗指數，HOMA－β=胰島素分泌指數，△I30=糖負荷后30 min胰島素增值，△G30=糖負荷后30 min葡萄糖增值;與TG1組比較，△p＜0.05;與TG2組比較，▲p＜0.05;與TG3組比較，☆p＜0.05

組別 例數 HOMA－IR HOMA－β △I30/△G30 TG1組 122 5.70±1.46 108.57±36.47 13.70±4.72 TG2組 123 5.97±2.19 110.36±21.16 15.38±2.59△TG3組 127 6.00±1.47△ 139.78±25.98△▲ 16.98±4.93△▲TG4組 125 8.54±2.86△▲☆ 152.35±22.95△▲ 16.15±5.93△▲F 值0.037 0.049 0.013 3.708 3.544 4.186 P值

表3 AUC－G的多元逐步回歸分析結果Table 3 Results of stepwise regression analysis with AUC－G

3 討論

高TG血癥是常見的血脂紊亂類型，在成年男性中其發病率達20% ～35%［3－4］，有研究表明它是心血管疾病死亡的獨立危險因素［5］。T2DM是心血管疾病死亡的等危癥，患者常合并有血脂代謝紊亂，表現為TG水平升高和HDL－C水平降低。近30年來，我國糖尿病患病率顯著增加［6］，Yang等［7］報道中國糖尿病的發病率為9.7%，糖尿病前期發病率為15.5%。若能揭示高TG血癥與糖尿病在疾病早期階段之間的關系，可能會給臨床上糖尿病防治工作帶來實際意義。

在糖尿病前期人群中發現，高TG血癥是發生T2DM的一個預測因子［8］，采用家系內對照，研究人群的遺傳背景、生活方式相近，可以排除許多混雜因素的影響，而以家系為研究對象，分析TG對糖耐量正常人群糖代謝的影響在我國報道甚少。本研究結果顯示，TG4組患者的收縮壓、舒張壓、BMI均顯著高于TG1組，隨著TG水平增高，雖然HbA1c無顯著改變，但AUC－G、HOMA－IR及HOMA－β逐漸增高，TG4組顯著高于TG1組。從TG1組到TG3組，作為評價早期β細胞胰島素分泌功能的指數——△I30/△G30逐漸增高，且在TG2與TG1組間已經存在顯著差異。其次，通過多元逐步回歸分析發現，TG、LDL和△I30/△G30是影響血糖的主要因素。說明T2DM家系中糖耐量正常的一級親屬即使血糖維持在正常水平，TG處于正常水平 (＜1.7 mmol/L)，其胰島素分泌已出現代償性增加;當TG水平明顯增高時，可出現胰島β細胞功能下降，且以胰島素早期分泌缺陷更為主要，這與Stadler等［9］的報道結果一致。

TG水平升高可伴隨游離脂肪酸 (FFA)水平的升高，FFA與胰島素敏感性呈負相關［10］，升高的TG與葡萄糖競爭進入細胞，影響葡萄糖利用和代謝。另外，FFA會抑制胰島素與其受體的結合，導致血中胰島素水平升高，但其生物活性下降。TG在胰島細胞內堆積，抑制葡萄糖刺激的胰島素分泌，最終導致胰島β細胞數量減少、功能減退，進而表現為血糖升高［11－12］，高TG血癥對糖尿病家族史陽性者的糖代謝影響則更為顯著［13］。

總之，在對糖尿病高危人群的防治中，應高度重視高TG血癥及臨界水平患者，對這部分患者進行積極血脂干預和血糖監測，可在更早階段發現糖代謝異常。

1 Xu ZR，Molyneaux L，Wang YZ，et al.Clustering of cardiovascular risk factors with diabetes in Chinese patients:the effects of sex and hyperinsulinaemia［J］.Diabetes Obes Metab，2001，3(3):157 －162.

2 李光偉.對胰島β細胞功能評估的再認識 ［J］.國外醫學:內分泌學分冊，2005，25(3):164－166.

3 Ford ES，Li C，Zhao G，et al.Hypertriglyceridemia and its pharmacologic treatment among US adults［J］.Arch Intern Med，2009，169(6):572－578.

4 Aguilar－ Salinas CA，Gomez－ Perez FJ，Rull J，et al.Prevalence of dyslipidemias in the Mexican National Health and Nutrition Survey 2006［J］.Salud Publica Mex，2010，52(Suppl 1):S44－S53.

5 DeFronzo RA.Insulin resistance，lipotoxicity，type 2 diabetes and atherosclerosis:the missing links.The Claude Bernard Lecture 2009 ［J］.Diabetologia，2010，53(7):1270－1287.

6 中華醫學會糖尿病分會.中國2型糖尿病防治指南 (2010年版)［J］.中國糖尿病雜志，2012，20(1):S1－S36.

7 Yang W，Lu J，Weng J，et al.Prevalence of diabetes among men and women in China［J］.N Engl J Med，2010，362(12):1090 －1101.

8 Rasmussen SS，Glumer C，Sandbaek A，et al.Determinants of progression from impaired fasting glucose and impaired glucose tolerance to diabetes in a high－risk screened population:3 year follow－up in the ADDITION study，Denmark ［J］.Diabetologia，2008，51(2):249－257.

9 Stadler M，Pacini G，Petrie J，et al.Beta cell(dys)function in non－diabetic offspring of diabetic patients［J］.Diabetologia，2009，52(11):2435－2444.

10 李宏亮，余葉蓉，喻紅玲，等.單純性肥胖患者外周胰島素抵抗與細胞功能的研究 ［J］.四川大學學報 (醫學版)，2005，36(3):378－381.

11 Dubois M，Kerr－Conte J，Gmyr V，et al.Non－ esterified fatty acids are deleterious for human pancreatic islet function at physiological glucose concentration ［J］.Diabetologia，2004，47(3):463 －469.

12 van Wijk JP，Halkes CJ，Erkelens DW，et al.Fasting and daylong triglycerides in obesity with and without type 2 diabetes［J］.Metabolism，2003，52(8):1043－1049.

13 Kashyap S，Belfort R，Gastaldelli A，et al.A sustained increase in plasma free fatty acids impairs insulin secretion in nondiabetic subjects genetically predisposed to develop type 2 diabetes ［J］.Diabetes，2003，52(10):2461－2474.