3，3，3-三甲氧基丙腈的合成與表征

王麗娜，陳春光，陳學璽

(1.青島科技大學化工學院，山東 青島 266042；2.天津大學化工學院，天津 300072)

鹽酸頭孢唑蘭為日本武田藥品工業公司研發的第四代注射用頭孢菌素，目前國內還處于研發階段[1～3]。合成頭孢唑蘭及其它第四代頭孢菌素的必需中間體為(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亞氨基乙酸-S-苯并噻唑硫酯，它是以(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-甲氧亞氨基乙酸(簡稱化合物Ⅰ)和二硫化二苯并噻唑(簡稱化合物Ⅱ)為原料，通過氧化還原縮合制得[4，5]。目前，化合物Ⅱ的合成工藝漸趨成熟[6～8]，而化合物Ⅰ國內尚無生產，其合成方法分為先引入甲氧亞氨基和后引入甲氧亞氨基兩類[9，10]。以價廉易得的丙二腈[11，12]為起始原料生產化合物Ⅰ屬于后引入甲氧亞氨基的合成方法，目前國內未見報道。3，3，3-三甲氧基丙腈是利用該方法合成化合物Ⅰ的重要中間體之一，研究其合成工藝及表征方法對鹽酸頭孢唑蘭抗生素的合成具有十分重要的意義。作者以丙二腈為原料通過兩步反應合成了3，3，3-三甲氧基丙腈，優化了工藝條件，并采用氣質聯用、紅外光譜、核磁共振氫譜等手段對其進行了表征。

合成路線如下：

1 實驗

1.1 試劑與儀器

丙二腈，化學純，江蘇如東通園化工有限公司；氯化氫氣體，化學純，上?；繕藴蕷怏w有限公司；乙醚，分析純，天津富宇精細化工有限公司；3A型分子篩(鉀-A型分子篩)，分析純，國藥集團化學試劑有限公司；無水硫酸鈉，分析純，天津博迪化工股份有限公司。

RE-5203型旋轉蒸發儀，上海亞榮生化儀器廠；DLSD-5/25 ℃型低溫冷卻循環泵，英峪予華儀器廠；KQ-500B型超聲波清洗器，昆山超聲儀器有限公司；1600型旋片真空泵，濟南精密科學儀器儀表有限公司；SHT型電子分析天平，山東華魯電熱儀器有限公司；BS110S型微量水分測定儀，北京賽多利斯天平有限公司；WS-5型水浴恒溫振蕩器，山東三泵科森儀器有限公司；GC-14C型氣相色譜儀，日本島津公司；AC-P600型核磁共振儀、Tensor-27型紅外光譜儀，德國Bruker公司；Trace GC/MS型氣質聯用儀， 美國熱電菲尼根公司。

1.2 3，3，3-三甲氧基丙腈的合成

1.2.1 甲基氰基乙酰亞氨基鹽酸鹽的合成

將51 g HCl氣體在-5 ℃下緩慢通入72 g丙二腈、45 mL甲醇和1440 mL乙醚的混合溶液中攪拌反應一定時間，過濾，真空干燥，得白色短絮狀產品，即甲基氰基乙酰亞氨基鹽酸鹽。

1.2.2 3，3，3-三甲氧基丙腈的合成

將甲基氰基乙酰亞氨基鹽酸鹽按1 g∶7.35 mL的比例加入到甲醇中室溫攪拌反應一定時間，濃縮反應混合物后將其溶解在乙酸乙酯中。用飽和Na2CO3溶液和飽和食鹽水各洗滌一次，干燥后濃縮。所得粗產物經減壓蒸餾[(110～112) ℃/2533 Pa下餾分]純化，得到目的產物3，3，3-三甲氧基丙腈。氣相色譜分析測得其純度為98.08%。

2 結果與討論

2.1 合成甲基氰基乙酰亞氨基鹽酸鹽的影響因素

2.1.1 甲醇和乙醚含水量的影響

當研究乙醚含水量對反應的影響時，所用甲醇均為新處理分析純試劑；當研究甲醇含水量的影響時，所用乙醚均為新處理分析純試劑。溶劑乙醚和反應物甲醇含水量對甲基氰基乙酰亞氨基鹽酸鹽收率的影響見圖1。

圖1 甲醇和乙醚的含水量對甲基氰基乙酰亞氨基鹽酸鹽收率的影響

由圖1可以看出，隨著乙醚和甲醇中含水量的增加，甲基氰基乙酰亞氨基鹽酸鹽的收率大幅下降。這主要是因為，甲基氰基乙酰亞氨基鹽酸鹽溶解于水，無法利用過濾方式對其進行分離。實驗發現，用乙醚母液作為溶劑時收率最高，這是因為乙醚母液中雖然含有一定水分，但其溶解部分產品后已近飽和狀態，不會再溶解產品。因此，反應過程中應盡量減少水分的引入，甲醇在使用之前應經過充分脫水，溶劑乙醚含水量應<100×10-6。

2.1.2 HCl通氣時間的影響

固定HCl氣體通入量，考察通氣時間對甲基氰基乙酰亞氨基鹽酸鹽收率和晶型的影響，結果見表1。

由表1可知，HCl氣體通入時間為2 h時，甲基氰基乙酰亞氨基鹽酸鹽收率達到最大值；再延長通氣時間對提高反應收率影響不大，但會影響產品的晶型。通氣時間為3 h時，產品的晶型良好。因此，選擇最佳通氣時間為3 h。

表1 通氣時間對甲基氰基乙酰亞氨基鹽酸鹽收率和晶型的影響

2.1.3 物料量的影響

在合成反應中，乙醚為溶劑，不參與反應，考察物料量對甲基氰基乙酰亞氨基鹽酸鹽收率的影響，結果見表2。

表2 物料量對甲基氰基乙酰亞氨基鹽酸鹽收率的影響

由表2可知，甲醇過量對甲基氰基乙酰亞氨基鹽酸鹽的收率產生負影響。這是因為，成鹽的正向反應進行得比較徹底，而產品溶于甲醇，甲醇過量不但不能再提高反應收率，還使得收率下降。因此，選擇最佳物料量為72 g丙二腈、45 mL甲醇、1440 mL乙醚。

2.1.4 常溫攪拌時間的影響

在合成甲基氰基乙酰亞氨基鹽酸鹽過程中，需在-5 ℃、攪拌下通HCl氣體，結束通氣后仍需要繼續攪拌1 h，隨后在常溫下攪拌反應一定時間。常溫攪拌時間對甲基氰基乙酰亞氨基鹽酸鹽收率的影響見表3。

表3 常溫攪拌時間對甲基氰基乙酰亞氨基鹽酸鹽收率的影響

由表3可知，攪拌6 h后，延長常溫攪拌時間對收率影響不大，但對產品晶型影響顯著，可使得晶型發育規整。綜合考慮，選擇常溫攪拌時間為7 h。

2.2 合成3，3，3-三甲氧基丙腈的影響因素

2.2.1 攪拌時間的影響

分別對反應液攪拌12 h、24 h和36 h，結果發現攪拌24 h的收率明顯大于攪拌12 h的收率，而攪拌36 h的收率較攪拌24 h的收率變化不大。綜合考慮，選擇反應攪拌時間為24 h。

2.2.2 副產物的影響

一般來說，加大反應物用量或將產物不斷移出可提高產物收率。但反應物量過多，會影響產物的提純和分離，還會引起副反應，在此反應中，甲醇已經遠遠過量，因此，采取及時移走副產物氯化銨的方法以提高目的產物收率。實驗發現，反應5～6 h后開始有副產物氯化銨生成，反應10 h后，氯化銨的量不再增加。因此，副產物氯化銨的移出時間為反應10 h后。

2.2.3 干燥條件的影響

用飽和鹽溶液洗滌后的產物的乙酸乙酯溶液需要干燥。分別使用無水氯化鈣、3A分子篩和無水硫酸鈉干燥，結果發現：用無水氯化鈣干燥時，無水氯化鈣容易變成粘稠狀膠體，粘住部分產物，造成了產品的浪費；用3A分子篩干燥時，由于3A分子篩對有機物具有強吸附作用，吸附水分的同時也吸附了部分產品；用無水硫酸鈉干燥時，不存在粘稠狀現象，同時也沒有吸附產物的現象，干燥效果很好。綜合考慮，選用無水硫酸鈉作為干燥劑。

2.3 產物表征

2.3.1 氣質聯用分析(圖2、表4)

圖2 目的產物的氣質聯用圖譜

表4 氣質聯用分析結果

由表4可知，在8.54 min的特征峰為3，3-二甲氧基丙烯腈，這與預期目的產物不符。這是因為，3，3，3-三甲氧基丙腈在其沸點左右是不穩定的，極易脫甲醇變成3，3-二甲氧基丙烯腈。這說明氣質聯用分析結果不能用來確定3，3，3-三甲氧基丙腈的結構特征。

2.3.2 紅外光譜分析

采用溴化鉀壓片法對目的產物進行紅外光譜分析，結果見圖3。

圖3 目的產物的紅外光譜

由圖3可知，1250～1050 cm-1和2260～2220 cm-1處出現吸收峰，表明物質結構中含有甲氧基和氰基官能團。二者均為3，3，3-三甲氧基丙腈所具有的特征結構。

2.3.3 核磁共振氫譜分析

用核磁共振氫譜對目的產物進行分析，結果見圖4。

圖4 目的產物的核磁共振氫譜

由圖4可知，1HNMR(DMSO，CDCl3)，δ，ppm：2.877(2H，s，CH2)，3.341(9H，s，3CH3)?；瘜W位移在2.877 ppm處的單峰由連接3個甲氧基的碳上的2個質子產生，3.341 ppm處的單峰由3個甲氧基上的9個質子產生，表明了目的產物中C-H和-O-CH3的存在，這也是3，3，3-三甲氧基丙腈所具有的特征。綜合以上分析結果，證實產物確為3，3，3-三甲氧基丙腈。

3 結論

以丙二腈為原料通過兩步反應合成了3，3，3-三甲氧基丙腈，氣相色譜分析產物純度為98.08%。通過氣質聯用、紅外光譜、核磁共振氫譜等綜合分析，確證產物為目的產物3，3，3-三甲氧基丙腈。

確定了第一步合成甲基氰基乙酰亞氨基鹽酸鹽的最佳反應條件為：溶劑含水量<100×10-6、通氣時間3 h、72 g丙二腈、45 mL甲醇、1440 mL乙醚、常溫攪拌時間7 h。第二步合成 3，3，3-三甲氧基丙腈的最佳反應條件為：甲基氰基乙酰亞氨基鹽酸鹽與甲醇的物料比為1 g∶7.35 mL、常溫攪拌時間24 h、在反應10 h后移除副產物氯化銨、無水硫酸鈉作為干燥劑。

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