微波促進合成藥物福多司坦的研究

任綺男，劉冬青，張宇峰，張力婉

(天津工業大學 材料科學與工程學院，天津 300387)

福多司坦，(-)-(R)-2-氨基-3-(3-羥丙基硫代)丙酸，是一種新型的半胱氨酸衍生物，其結構如圖1所示.藥理實驗證明其具有抑制杯狀細胞增生、促進漿液性氣管分泌及抑制氣管炎癥等諸多作用，目前主要用于治療支氣管炎和呼吸道充血等疾病.因其適應證廣、潛在市場廣闊、臨床有效率優于同類藥、不良反應的發生率低(8.4%)、對胃腸的刺激性輕等獨特優點，可望成為同類藥品的替代產品[1].

圖1 福多司坦的結構

福多司坦合成路線主要有兩種，如下：

(1)L-半胱氨酸與鹵代丙醇在堿性條件下反應，產品經酸化和氨水洗滌，得到福多司坦[2].此方法步驟繁瑣，操作復雜，產品會有較多損失，致使產率降低.

(2)L-半胱氨酸與丙烯醇在紫外照射下反應生成福多司坦.此方法簡便，但產品雜質多使后處理復雜化且反應時間過長[3].

微波合成法[4-5]有加熱速度快、加熱均勻、產物易純化、產率高等特點，所以本研究探索了用微波法代替紫外促進法合成祛痰藥物福多斯坦，對實驗條件進行了優化.

1 實驗部分

1.1 試劑和儀器

實驗中的微波發射源為南京匯研微波系統工程有限公司MG08-2B型微波實驗儀，L-半胱氨酸購自天津市博迪化工有限公司，丙烯醇購自上海晶純試劑有限公司.

1.2 微波法合成福多斯坦

將10 mL蒸餾水、1.2 g的L-半胱氨酸(0.01 mol)加入反應器，室溫下采用磁力攪拌使原料溶解于水中，加入適量丙烯醇，放入微波反應器中，設定好所需溫度和時間，令其反應，然后將體系后處理.

向上述產品溶液中加入100 mL無水乙醇，靜置過濾，濾餅用無水乙醇洗滌，得到較純的福多司坦.產品采取1H NMR對其結構進行了表征(CDCl3, δ ppm)：2.5～2.6 ppm (S—CH2—CH2—OH, 2H)，2.8～3.1 ppm (S—CH2—CH—NH2, 2H)，3.5～3.7 ppm (S—CH2—CH2—OH, 2H)，3.7～4.0 ppm(CO—CH—N, 1H)，4.5～5.2 ppm (NH2, 2H).

2 結果與討論

從反應物的配比、反應溫度、反應時間和蒸餾水用量等幾個方面考察了實驗條件對產率的影響，得出了最佳的反應條件.

2.1 反應配比及溫度對產率的影響

分別選取38 ℃和60 ℃進行實驗，為提高產率并使主原料充分轉化，考察了固定L-半胱氨酸改變丙烯醇的用量對產率的影響.

表1 配料比及溫度對產率的影響

從表1可知，在一定的比例下，產率隨丙烯醇用量的增多而增大，配比為1∶7.5時產率達到最高.繼續加大丙烯醇用量，產率反而下降且產物中出現藍色物質，懷疑是丙烯醇用量過大導致過量的丙烯醇在微波作用下發生聚合反應所致.綜合產物有效利用及考慮到丙烯醇的毒性及用量，確定合成的最佳配比采用L-半胱氨酸和丙烯醇的摩爾比為1∶4.5.在38 ℃和1∶6條件下，產率偏低，是由于產品處理不當造成潑灑，沒有體現出規律性.對于丙烯醇用量較大配比，如1∶9和1∶18，升高溫度使產率有很大升高，但其最高產率還是出現在38 ℃的反應體系里.

2.1.1 反應時間對產率的影響

考察了幾個不同反應時間下產物的產量和產率，如圖2所示，在前3 min之內，福多司坦的產率不斷提高.而后,延長輻射時間，產率變化不大，故選擇3 min為最佳反應時間.

2.1.2 微波輻射反應的蒸餾水用量

選擇在反應配比為1∶4.5、溫度為38 ℃、反應時間為3 min的條件下，考察了蒸餾水用量對產率的影響，結果見圖3.

圖2 反應時間對產物產率的影響

圖3 蒸餾水用量對產率的影響

實驗中，L-半胱氨酸在水中溶解度極低，蒸餾水用量過少，反應進行不完全，造成產物浪費和產率降低.蒸餾水用量過多，產物溶解也較多，給之后的產品分離帶來困難.通過實驗，確定蒸餾水的用量為10 mL時，產率最高.

3 結論

通過以上實驗及其分析，可知采用微波來促進藥物福多司坦的合成是一個高效率的方法.實驗確定，微波促進合成福多司坦的最佳條件是反應物配比為1∶4.5，反應溫度為38 ℃，微波反應時間為3 min，蒸餾水用量為10 mL，此時實驗收率可達92.74%，純度達99%.

參考文獻：

[1]汪愛民.福多司坦片治療慢性呼吸道疾病的祛痰作用觀察[J].醫藥導報,2007,26(11)：1306-1308.

[2]Yoshikuni.Expectorant comprising hydroxyalkylcysteine derivative[P].US:5047428,1991.

[3]王亞江,劉福景.祛痰藥福多司坦的合成研究[J].天津藥學,2006,18(5)：73-74.

[4]張先如,徐政.微波在有機合成化學中的應用及進展[J].合成化學,2005,13(1)：1-5.

[5]盧立泓,陶建偉,柳思敏.L-谷氨酸-γ-乙基酯的微波合成方法研究及分析[J].上海應用技術學院學報：自然科學版,2008,8(2):140-143.