“H”型高血壓的研究進展

權青云，楊嫣華(綜述)，趙曉娟(審校)

(武警陜西總隊醫院神經內科，西安 710054)

“H”型高血壓的研究進展

權青云※，楊嫣華(綜述)，趙曉娟(審校)

(武警陜西總隊醫院神經內科，西安 710054)

人體血清中的同型半胱氨酸水平在10 μmol/L以上稱為高同型半胱氨酸血癥。我國成年高血壓患者中伴有高同型半胱氨酸血癥者約占75%。高血壓和高同型半胱氨酸血癥是腦卒中發生的獨立危險因素，但兩者在增加腦血管病發生中有協同作用。因此，控制“H”型高血壓對我國腦卒中的預防具有特殊意義。在此就“H”型高血壓的定義、同型半胱氨酸的代謝、“H”型高血壓與腦卒中的關系以及控制“H”型高血壓的臨床意義進行綜述。

同型半胱氨酸;高血壓;腦梗死

我國75%高血壓患者為伴有同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)增高［1］。已確定高血壓是腦卒中的主要危險因素之一，近年研究高Hcy是腦卒中的獨立危險因素。高血壓和高Hcy血癥是腦卒中發生最重要的2個危險因素，兩者在增加心腦血管病發生中有協同作用［2］。在此通過綜述“H”型高血壓的定義、Hcy的代謝途徑、“H”型高血壓與腦卒中關系的研究進展，進而為防治我國腦卒中高發率提供新的理論依據。

1 “H”型高血壓的定義

人體血中的Hcy水平在10 μmol/L以上稱為高Hcy血癥。高血壓伴血Hcy升高被定義之為“H”型高血壓［3］。不少研究者發現Hcy和高血壓存在相關性。Thom等［3］發現 Hcy水平超過 18 μmol/L者患高血壓的危險性幾乎可增加3倍，1988～1994年的第三次國際健康和營養研究表明，Hcy每增高約5 mmol/L，男性和女性的收縮壓和舒張壓分別增長0.5 mm Hg和0.7 mm Hg?！癏”型高血壓患者腦卒中死亡風險增加12倍，可能是我國腦卒中高發的重要原因［4］。國外有研究表明 Hcy每降低3 μmol/L，可以降低心血管疾病患病率18%，降低腦血管病發病率24%，平均壽命率延長7.3年?？刂艸型高血壓患者是預防我國腦卒中患者的有效途徑［5］。

2 同型半胱氨酸的代謝途徑

Hcy為一種含硫氨基酸，人類不能從食物中直接獲得，其唯一來源是蛋氨酸在體內代謝后形成的。Hcy是甲硫氨酸代謝的重要中間產物，其形成必須有β胱硫醚合成酶和N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原酶以及維生素輔助因子(葉酸、維生素B12、維生素B6)的作用。因此，影響血漿Hcy水平最主要的因素是遺傳性β胱硫醚合成酶和 N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原酶的基因突變和葉酸、維生素 B12、維生素B6缺乏。Hcy主要通過三條途徑代謝：①重甲基化途徑。Hcy在蛋氨酸合成酶作用下，以維生素B12為輔酶，接受 N5-甲基四氫葉酸提供的甲基，重新合成蛋氨酸;其替代途徑局限于肝細胞內，甜菜堿供甲基并在甜菜堿-Hcy轉換酶作用下合成蛋氨酸。②轉硫途徑。Hcy在胱硫醚-β-合成酶催化作用下，以維生素B6為輔酶，與絲氨酸縮合成胱硫醚。胱硫醚又在γ胱硫醚酶作用下進一步裂解為胱氨酸和α酮丁酸。③釋放到細胞外液。

高Hcy也可由遺傳性或非遺傳性缺陷所致。由于胱硫醚-β-合成酶，γ胱硫醚酶，5-10亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR)是 Hcy代謝途徑中較重要的關鍵酶，MTHFR 677C→T變異是中國人患有高Hcy的重要的原因之一。葉酸、維生素B6、維生素B12參與蛋氨酸的正常代謝，三種維生素絕對或相對缺乏以及腎衰竭是引起Hcy值升高的主要后天因素，可能也與環境、飲食、生活習慣等因素有關。目前研究表明［6］，Hcy通過損傷血管內皮細胞，引起一氧化氮代謝障礙、氧化應激、刺激平滑肌增生、改變管壁彈性蛋白等，導致血管壁重構，收縮舒張功能異常，大動脈的僵硬度增加，高血壓形成，腦梗死發生。李萍珠等［7］研究表明，低水平的血清葉酸、維生素B12可能是導致高Hcy血癥的原因之一。

3 “H”型高血壓與腦卒中的關系

近年來國際心腦血管領域的熱門話題之一是Hcy水平與心腦血管事件發生的相關性，尤其是與腦卒中的關系。近20年的臨床驗驗證據表明，Hcy水平越高腦卒中發生率就越高，是腦卒中發生的獨立危險因素。Wald等［8］的Meta分析表明，血漿Hcy每升高5 μmol/L，腦卒中風險增加59%;而 Hcy降低3 μmol/L可降低腦卒中風險約24%。國內具有代表性的一項研究同樣表明，腦卒中患者Hcy水平顯著升高，高Hcy人群腦卒中風險增加87%。陸敏等［9］人研究發現，缺血性腦血管病復發患者的血漿Hcy水平以及高Hcy血癥比率顯著高于初發患者，高Hcy血癥也是缺血性腦血管病復發的獨立危險因素。金鳳艷等［10］也研究發現，高血壓患者血漿Hcy水平升高是卒中復發和腦血管事件再發風險增加的獨立危險因素。近年多位學者研究發現，Hcy血癥與進展性缺血性腦卒中的發生密切相關，與頸動脈粥樣硬化及斑塊形成有關，此結論為防治發生進展性缺血性腦卒中提供新的理論依據［11］。因此，高Hcy的危害已經被廣泛認可并列入腦卒中防治指南中。

高血壓和高Hcy是腦卒中發生最重要的兩個危險因素［12］，兩者在增加心腦血管病發生中有協同作用。單獨存在高血壓或高Hcy血癥的患者，腦卒中死亡的風險分別為正常人群的3、4倍，而高血壓與高Hcy血癥同時升高者腦卒中的發生風險增加至12倍。我國人群屬于Hcy敏感型基因，Hcy水平明顯高于一般發達國家，因此，降低Hcy水平以及積極控制血壓，成為我國醫藥工作者一項重要課題。聯合控制心腦血管多重危險因素是降低心腦血管事件風險的最佳途徑，其療效和安全性均優于對單一危險因素強化控制。劉永珍等［13］研究表明，教育程度低、高齡、肌酐高、維生素B缺乏和葉酸低的男性腦卒中患者更容易出現高Hcy血癥，Hcy水平升高可能與癡呆和抑郁的某些綜合征有關，與焦慮關系不大。

4 控制“H”型高血壓的臨床意義

北京大學第一醫院心內科主任霍勇教授介紹，降低Hcy最安全有效的途徑是補充葉酸。目前許多國家應用補充葉酸來降低Hcy及腦卒中病死率。美國從1998年開始對伴有Hcy增高的高血壓患者補充葉酸，在1999～2002年卒中病死率每年下降2.9%［14］。2007年6月，中美科學家在著名的醫學雜志《柳葉刀》上聯合發表論文《補充葉酸預防腦卒中療效的薈萃分析》［15］指出：補充葉酸能夠使Hcy下降超過20%，進而使腦卒中風險顯著下降25%。

對于伴有Hcy升高的高血壓患者，需同時考慮控制血壓和Hcy水平。單獨降壓對于患者所帶來的獲益是不充分的。馬來酸依那普利葉酸片是固定復方制劑，其組分為馬來酸依那普利和葉酸的不同劑量組合。用于治療伴有血漿Hcy水平升高的原發性高血壓。Albert等［16］一項大型臨床研究表明，轉換酶抑制劑類降壓藥物和葉酸在降低心血管事件上具有顯著的協同作用。李建平等［1］觀察了依那普利葉酸片治療原發性高血壓，結果證實依那普利葉酸片對降血壓、降同型半胱氨酸水平同時有效，升高葉酸及降低Hcy水平顯著優于依那普利組。孫寧玲等［17］采用依那普利和葉酸聯合方式，觀察了不同劑量葉酸、依那普利以及固定復合依那普利葉酸對于“H”型高血壓患者的療效，結果提示固定復方制劑依那普利葉酸片(10 mg/0.8 mg)具有更好的控制H型高血壓患者Hcy的療效。近日發表在Lancet的論文再次肯定補充葉酸可降低Hcy，減少MTHFR 677C→T基因變異導致卒中的危險［18］。高Hcy血癥是青年腦梗死及TIA患者的可能致病因素之一，補充營養元素有助于降低血Hcy水平，有效預防缺血性腦血管?。?9］。甲鈷胺可降低血管性癡呆患者血Hcy水平，可在一定程度上延緩認知功能惡化［20］。目前正在組織在我國開展大規模前瞻隨機對照Ⅳ期臨床研究，進一步為依那普利葉酸片控制“H”型高血壓，預防腦卒中提供新的證據。

5 展望

我國人群腦卒中的發病率和病死率均高于國際平均水平，腦卒中發病率約250/10萬人。因此，我國腦血管病防治的重點是預防腦卒中。腦卒中的主要危險因素是高血壓，同時，多數高血壓患者伴有一種或多種其他危險因素，多種危險因素的總致病效果要遠遠超過各個組分致病作用的累加。因此治療高血壓需同時控制其他危險因素。高血壓伴隨Hcy升高，是腦卒中高發的最重要危險因素。從我國實際情況出發，加強控制“H”型高血壓，是應對我國腦卒中高發的重要措施。因此，在人群中廣泛開展血漿Hcy檢測，篩查MTHFR 677C→T基因變異，并對高Hcy血癥患者進行復方制劑治療可能成為臨床防治高血壓和腦梗死的一個新手段。

［1］李建平，霍勇，劉平，等.馬來酸依那普利葉酸片降壓、降同型半胱氨酸的療效和安全性［J］.北京大學學報：醫學版，2007，39(6)：614-618.

［2］El-Khairy L，Ueland PM，Refsum H，et al.Plasma total cysteine as a risk factor for vascular disease：The European Concerted Action Project［J］.JAMA，2001，103(21)：2544-2549.

［3］Thom T，Haase N，Rosamond W，et al.Heart disease and stroke statistics——2006 update：a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee［J］.Circulation，2006，113(6)：e85-e151.

［4］胡大一，徐希平.有效控制“H”型高血壓-預防卒中的新思路［J］.中華內科雜志，2008，47(12)：976-977.

［5］王擁軍，劉力生，饒克勤，等.我國腦卒中預防策略思考：同時控制高血壓和高同型半胱氨酸［J］.中華醫學雜志，2008，88(4)：3316-3318.

［6］van Guldener C，Nanayakkara PW，Stehouwer CD.Homocysteine and blood pressure［J］.Curr Hypertens Rep，2003，5(1)：26-31.

［7］李萍珠，徐煒新，徐曉萍，等.腦卒中患者血同型半胱氨酸、葉酸及維生素 B12 水平的分析［J］.檢驗醫學，2009，24(11)：838-840.

［8］Wald DS，Law M，Morris JK，et al.Homocysteine and cardiovascular disease：evidence on causality from a meta-analysis［J］.BMJ，2002，325(7374)：1202-1206.

［9］陸敏，姜建東，袁存國，等.血漿同型半胱氨酸水平與缺血性腦卒中復發的關系［J］.臨床神經病學雜志，2009，22(2)：142-144.

［10］金鳳艷，張哲成.“H”型高血壓與腦卒中患者腦血管事件再發風險的關系［J］.中風與神經疾病雜志，2010，27(11)：976-979.

［11］王靖東，吳承志，呂曉俠，等.高同型半胱氨酸血癥與進展性缺血性腦卒中相關性的臨床研究［J］.中風與神經疾病雜志，2009，26(1)：55-57.

［12］Wald NJ，Law MR.A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%［J］.BMJ，2003，326(7404)：1419-1424.

［13］劉永珍，尹靜，于逢春，等.腦卒中患者同型半胱氨酸水平及其影響因素研究［J］.中國神經精神疾病雜志，2009，35(2)：105-107.

［14］Yang Q，Botto LD，Erickson JD，et al.Improvement in stroke mortality in Canada and the United States，1990 to 2002［J］.Circulation，2006，113(10)：1335-1343.

［15］Wang X，Qin X，Demirtas H，et al.Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention：a meta-analysis［J］.Lancet，2007，369(9576)：1876-1882.

［16］Albert CM，Cook NR，Gaziano JM，et al.Effect of folic acid and B vitamins on risk of cardiovascular events and total mortality among women at high risk for cardiovascular disease：a randomized trial［J］.JAMA，2008，299(17)：2027-2036.

［17］孫寧玲，秦獻輝，李建平，等.依那普利葉酸片固定復方與依那普利和葉酸自由聯合在H型高血壓人群中降低同型半胱氨酸的療效比較［J］.中國新藥雜志，2009，18(17)：1635-1640.

［18］Holmes MV，Newcombe P，Hubacek JA，et al.Effect modification by population dietary folate on the association between MTHFR genotype，homocysteine，and stroke risk：a meta-analysis of genetic studies and randomised trials［J］.Lancet，2011，378(9791)：584-594.

［19］高娟，郭力.B族維生素，葉酸對青年缺血性腦血管病高同型半胱氨酸血癥的干預［J］.中國神經精神疾病雜志，2010，36(9)：537-539.

［20］陳金梅，周維智，秦琦.甲鈷胺對合并高同型半胱氨酸血癥的血管性癡呆的干預研究［J］.卒中與神經疾病，2009，16(5)：316-318.

Research Progress of H-Type Hypertension

QUAN Qing-yun，YANG Yan-hua，ZHAO Xiao-juan.(Department of Neurology，Shaanxi Chinese People's Armed Police Forces General Hospital，Xi'an710054，China)

It is defined as high homocysteine with homocysteic acid over 10 μmol/L in the human serum.About 75%adult hypertention patients in China are accompanied with homocysteine.Hypertension and high homocysteine are the independent risk factor of cerebral infarction，but they have the synergistic effect in raising the incidence of cerebrovascular disease.So，it is especially important for Chinese people to control H-type hypertension.Here is to make a review on the definition of H-type hypertension，metabolism of homocysteine，the correlation between H-type hypertension and stroke，and the clinical significance of controlling H-type hypertension.

Homocysteine;Hypertension;Cerebral infarction

R544.1

A

1006-2084(2012)13-2054-03

2011-12-16

2012-03-09 編輯：潘雪