21羥化酶缺陷癥32例臨床分析

任高飛，秦貴軍，余 勤，劉會苗，李 俊，閆昱杉

鄭州大學第一附屬醫院內分泌科鄭州450052

#通訊作者，男，1965年8月生，教授，主任醫師，研究方向:內分泌與代謝疾病，E-mail:hyqingj@zzu.edu.cn

先天性腎上腺皮質增生癥(congenital adrenal hyperplasia，CAH)是由基因突變導致腎上腺皮質激素生物合成過程中必需酶缺陷從而使腎上腺皮質類固醇激素合成障礙引起的一組疾?。?］，其中21 羥化酶缺陷癥(21 hydroxylase deficiency，21-OHD)是最常見的類型，占90%～95%［2］。21-OHD 為常染色體隱性遺傳病，是導致新生兒假兩性畸形的常見病因，其發病率具有種族差異性［3］。21-OHD 包括經典失鹽型、單純男性化型和非經典型，其中前兩者又統稱經典型。作者回顧性分析了就診的32例21-OHD 患者的臨床特點。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2002年8月至2010年7月鄭州大學第一附屬醫院內分泌科及小兒內科收治的32例21-OHD 患者，診斷依據臨床表現和激素水平。社會性別男14例，女18例;其中1例社會性別為男性者染色體性別為女性，余社會性別均與染色體性別一致。

入院后檢測各種血、尿相關激素水平。其中睪酮(T)、雌二醇(E2)、卵泡生成素(FSH)、黃體生成素(LH)及孕酮(P)采用酶免疫法測定;促腎上腺皮質激素(ACTH)、皮質醇(COR)采用電化學發光法測定;17 羥孕酮(17-OHP)、醛固酮(ALD)、尿游離皮質醇(UFC)采用放免法測定; 尿17-羥皮質類固醇(17-OH)、尿17-酮皮質類固醇(17-KS)采用化學法測定;血清電解質采用羅氏6400 速全自動生化分析儀測定。21例行16 排CT，11例行64 排CT。

1.2 臨床表現和體征 32例患者年齡為3 d～22歲，發病年齡(3.8±5.7)歲，診斷年齡(8.5±7.8)歲。①經典失鹽型13例，其中染色體性別男11例，女2例;1例3 歲，余12例均小于1 歲。5例有家族史，11例以嘔吐、納差為主訴，9例合并陰蒂或陰莖肥大，13例均合并低鈉血癥，11例合并高鉀血癥，10例合并低氯血癥。②單純男性化型19例，其中染色體性別男2例，女17例，1例女性社會性別為男性，年齡4～22 (13.8±5.6)歲，2例男性患者均存在第二性征提前出現，出現年齡(4.5±0.7)歲。女性患者中，15例以原發性閉經就診，僅2例出現月經初潮，但極不規律;5例女性患者幼年時已行陰蒂切除并成形術，但均未給予病因診斷; 均伴有陰蒂肥大，并逐漸出現胡須旺盛、聲音低沉、色素沉著、痤瘡等男性化表現。

1.3 激素及影像學檢查 經典失鹽型患者年齡多在1 歲以內，激素測定及影像學檢查相對不完善，故僅報告單純男性化型患者的相關檢查結果，見表1。由表1可知，血COR 及UFC 尚在正常范圍，ACTH、血17-OHP、血T 及尿17-KS 平均水平均明顯高于正常。促性腺激素水平均在正常范圍。影像學檢查示14/19 患者出現骨齡提前，16/19 患者有不同程度的雙側腎上腺增生。染色體性別為女性的1例患者婦科B 超檢查子宮為幼稚型，6/17 患者卵巢呈多囊改變。

表1 單純男性化型患者基礎激素水平

2 討論

21 羥化酶在腎上腺皮質激素的合成過程中起重要作用，該酶缺陷使得P 和17-OHP 不能羥化，導致鹽皮質激素和糖皮質激素合成受累，從而引起ACTH 過度分泌，刺激腎上腺皮質增生和腎上腺源性雄激素合成和分泌增加。目前已發現100 多個基因突變點與21-OHD 有關，包括點突變、小片段丟失、基因重組等形式，故其臨床表現也相差較大［4］。當21 羥化酶完全缺乏時，皮質激素合成絕對不足，即出現經典失鹽型表現，此型通常出生時即可出現脫水、低鈉及高鉀性酸中毒，病死率極高。該組病例中有13例經典失鹽型，僅1例于3 歲時發病，其余均于出生后不久出現納差、嘔吐、皮膚色暗等癥狀，所有患兒均合并低鈉血癥。單純男性化型患者醛固酮合成正常，女性患者出現假兩性畸形，男性患者出生時表型正常，于幼年出現性早熟、陰毛早現及生長加速等假性早熟癥［5］。該組病例中單純男性化型19例，2例男性均于幼年出現假性早熟癥;17例女性患者存在典型男性化表現，其中1例社會性別為男性。非經典型21-OHD 因其癥狀隱匿，臨床漏診率高，陰毛早現可作為重要提示，患者于青春期或成年常合并多毛、痤瘡、禿頂及多囊卵巢等［2］。

實際臨床工作中21-OHD 的診斷除了臨床表現外，很大程度上要依賴血17-OHP 水平。僅憑一次隨機血17-OHP 水平超過242 nmol/L 就可以診斷［6］。但非典型的21-OHD 患者臨床癥狀不典型且17-OHP 可正常，此時快速ACTH 興奮實驗在臨床診斷上有重要意義?；颊逜CTH 興奮實驗后60 min 17-OHP 水平達到45.5 nmol/L 以上就可以診斷［1］?；蛲蛔兎治鰧⒏兄诿鞔_診斷。該組患者血17-OHP 平均水平達(198.07±108.56)mmol/L，大大超出正常參考值。

Speiser 等［7］推薦對于生長發育階段的21-OHD患者使用氫化可的松片劑，同時對于經典型21-OHD在新生兒期還應補充氟氫可的松和氯化鈉;對于成年患者，地塞米松半衰期長，能更有效地抑制ACTH 的分泌;藥物治療期間建議進行激素水平監測。

總之，經該研究總結，經典失鹽型21-OHD 患兒的臨床變現以嘔吐、納差為主要表現，均合并低鈉血癥;單純男性化型21-OHD 女性患者原發性閉經為就診的主要原因，多合并多囊卵巢。血17-OHP 水平檢測對診斷具有特異性。

［1］Miller WL.Molecular biology of steroid hormone synthesis［J］.Endocr Rev，1988，9(3):295

［2］寧光，楊軍.非經典型21-羥化酶缺陷癥的診治［J］.中國實用內科雜志，2007，27(23):1816

［3］New MI.Nonclassical 21-hydroxylase deficiency［J］.J Clin Endocrinol Metab，2006，91(11):4205

［4］Nimkarn S，New MI.Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency:a paradigm for prenatal diagnosis and treatment［J］.Ann N Y Acad Sci，2010，1192:5

［5］Cabrera MS，Vogiatzi MG，New MI.Long term outcome in adult males with classic congenital adrenal hyperplasia［J］.J Clin Endocrinol Metab，2001，86(7):3070

［6］New MI，Lorenzen F，Lerner AJ，et al.Genotyping steroid 21-hydroxylase deficiency:hormonal reference data［J］.J Clin Endocrinol Metab，1983，57(2):320

［7］Speiser PW，Azziz R，Baskin LS，et al.Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency:an endocrine society clinical practice guideline［J］.J Clin Endocrinol Metab，2010，95(9):4133