基于DNA的無機納米材料組裝

楊冬，樊國棟

納米材料由于其獨特的光、熱、電、磁學性質，已數年持續成為研究熱點。而生物分子，包括多肽、核酸適配體、蛋白質以及DNA，與納米材料間的相互作用也引起了國內外研究工作者的持續關注。而利用生物分子的高度選擇性和特異性來誘導納米材料組裝，對于構建納米結構單元的器件和實現納米材料的周期性組裝，成為獲得有序的納米結構最為有效的方法之一[1]，也已經成為納米科技領域所面臨的巨大挑戰[1-3]。

在諸多已經應用于納米材料組裝的生物分子當中，利用DNA 分子進行納米材料的組裝具有諸多優點，如作用力多樣性：DNA 分子可通過多種形式與納米顆粒作用，如物理吸附、靜電吸引、共價成鍵（疏基作用）、特異性識別等[4-5]；完善和嚴密的分子識別功能：堿基互補具有高度的選擇性和特異性，使其組裝過程具有高度的有序性；DNA 分子設計的可實現性：隨著核酸化學的發展，DNA 可方便地進行人為設計、合成和得到序列已知的DNA 純品；核苷酸鏈可以通過簡單的體外酶學反應改變拓撲結構；DNA 鏈的不同位置上可引入多種功能基團，如巰基、氨基等。正是 DNA 分子具有的這些特性，為納米科學家利用 DNA 來進行納米材料組裝過程提供了廣闊的設計空間[6-7]。

1 以 DNA 為模板進行的納米材料制備

DNA是一種天然的納米尺度物質，而從化學角度看，由于外表面暴露出具有特定位置分布的重復排列的磷酸基，又是一種具有獨特雙螺旋結構的聚陰離子化合物。因此利用DNA 分子鏈上的多種基團，包括磷酸骨架以及堿基可以實現納米顆粒材料物理化學性能的調控[8-11]。Coffer等[12]利用DNA 分子帶有負電荷的骨架作為模板，吸附 Cd2+離子，加入 Na2S 還原得到 CdS 納米顆粒。楊百全等[13]報道了通過在側鏈的磷酸根上修飾上帶有巰基的胞嘧啶和鳥嘌呤，在DNA 鏈復性過程中可將 CdS 納米粒子組裝成有序的平行四邊形納米結構。此外，已經見于報道的利用 DNA 誘導的無機納米材料還有硫酸鋇[14]、氯化鎂[15]、二氧化硅[16]以及具有高度光學放射性的PbS 納米晶，具有紅外放射性的PbS 量子點等[17-18]。

研究人員發現在氣/液界面上，帶正電荷的CdS 納米顆粒通過和DNA 之間的靜電相互作用，可實現 CdS 納米顆粒沿著 DNA 鏈排列。通過靜電作用，表面帶正電的金納米顆粒和DNA 作用可以形成線形緊密堆積的金納米顆粒組裝體[19-20]。Braun等[21]通過在DNA 長鏈上沉積銀納米微粒，成功地制得連接兩個金電極的納米銀導線，線寬100 nm，長度可達 12 μm。這種DNA 模板調控生長的銀導線，其寬度遠遠低于微電子技術中用常規方法所能達到的極限，且具有良好的電學性質。除此之外，金[22]、鈀[23-24]、鉑[25]以及半導體材料[26]的納米顆粒和納米線已經用這種方法在DNA 模板上合成出來。這些結構具有作為納米電子器件的前驅體的潛在應用價值。

2 DNA 誘導的納米材料組裝

利用 DNA的結構序列來實現堿基對互補配對，即利用 DNA的分子識別作用來實現納米顆粒的有序組裝是較早引起人們注意的工作。Elghanian等[27]將兩條不互補的寡核苷酸末端吸附上直徑 13 nm的金顆粒，后續設計一個DNA 連接子，其序列包括雙鏈區與兩個黏性末端單鏈區，黏性末端區與結合有金顆粒的兩條寡核苷酸互補。通過DNA 鏈上堿基對間的相互作用，形成雙鏈結構，引起連接在DNA 端的納米金的聚集與緩慢沉淀，溶液由紅紫色轉變為藍色。DNA 具有熱不穩定性，當將 DNA-金納米顆粒構成的組裝體加熱至 DNA的解鏈溫度以上時，DNA 雙鏈解鏈為單鏈，靠近的金納米顆粒又恢復至分散狀態，因而溶液顏色由藍色又轉變為紅紫色[27-28]。這種液相體系中的二維組裝已經被廣泛應用和研究。

由于線性 DNA的雙螺旋結構簡單，無法用來形成具有二維及三維的復雜結構，Li等[1]利用其他結構的DNA分子，包括帶有交叉于一點的三臂、四臂或更多雙螺旋臂的枝狀結構，用以得到結構更加復雜的納米組裝體。這種方法實現了多維結構的設計，但因為交叉點的固有的易曲性，這種結構單元無法用于構建大型的陣列組合。為了解決這個問題，多種更靈活的構建單元包括含有配對四臂的交叉單元，也稱為雙交叉結構，也用于設計和試驗單元[29]。構建得到的組裝體不但具有很高的穩定性，而且具有足夠的靈活性用以形成大的分子晶格。依據數量、方向和布局，這些基本的構建模塊，可進一步劃分為雙交叉分子（DX）[30-31]、三交叉分子（TX）等[32]。這些穩定的DNA 復合物，能夠實現任意的黏性末端黏合，為各種各樣的自組裝結構的實現提供了可能性，如周期性的二維晶格[30-32]、DNA 納米帶和納米管等[33-35]。

雖然二維結構的分子可控組裝已經表明以 DNA 為構建單元的納米材料組裝得到了進一步的發展，但納米組裝在納米藥物及納米機器人的應用還需要三維組裝及三維運動的額外功能。早期的研究中，Seeman等制備的DNA 立方體和截頂點的正八面體[36-37]；Shih等[38]制備的DNA 八面體以及Goodman等[39-40]得到的正四面體等都是在三維空間實現了自組裝。Aldaye和Sleiman[41]報道的從二維組分，包括有機頂點組裝所得到系列的三維納米籠，以及可在不同狀態下進行結構動態變化的三維膠囊極大地推進了三維組裝的研究進展。

針對三維結構的各項參數，研究學者也進行了大量的工作。Alivisatos等[42]用 DNA 作為模板進行納米顆粒有序組裝，他們通過調整納米顆粒交聯物來控制納米顆粒之間的距離，預期目標是實現納米顆粒三維組裝結構，其形態取決于選定的DNA 序列。另外，利用枝狀 DNA 與偶聯了含有互補堿基對的DNA的金納米顆粒進行雜交，制備出了納米顆粒的三聚體，并通過多種次級結構修飾的Au-DNA 偶聯物，組裝得到了多種四聚體結構，以此實現了兩種尺寸（5 nm和10 nm）的金納米顆粒在分枝狀的DNA 上的組裝[43]。

2008年，Nature 報道了利用多價寡核苷酸-金納米顆粒交聯物組裝得到了有序晶體，通過寡核苷酸連接物的不同性能，如長度、彈性等，可以將金納米顆粒組裝成為體心立方晶胞或者面心立方晶胞，研究成果[5，44-45]獲得了年度最佳論文。Nykypanchuk 還確定了得到有序晶體的條件，以及對 DNA 分子的設計要求，所得到體心立方晶體中，納米顆粒僅占有約 4%的晶格體積。Xiong等[46]證明金納米晶體可通過單分散性的非互補單鏈 DNA 標記的金納米顆粒與單鏈 DNA 連接子雜交得到，并且 DNA 連接子在體心立方結構晶型的形成中起到了主導地位。通過進一步對DNA 連接子組裝的納米系統的相行為的詳細研究，DNA連接子長度以及每個顆粒表面上 DNA 連接子的數目這兩個參數決定了無序到體心立方結晶的轉變，以及當顆粒上的連接子數目超過顆粒上的結合位點數目時，組裝體會表現為無序狀態[47]。

Lim等[48]報道了利用兩種方法來干預 DNAs和金納米顆粒之間的組裝-去組裝過程。一是通過檢測金納米顆粒和DNA組裝過程中的光學性質的變化，研究分子識別探針干預組裝-去組裝過程；二是利用限制性酶來研究 DNA誘導的組裝體的去組裝過程。同時，這篇報道還討論了其研究結果在DNA 生物檢測中對反應活性界面的微調控。Macfarlane等[49]通過同步小角 X 射線衍射（SAXS）監測了 DNA-納米結晶體系的形成過程，包括晶核的形成及高度有序的三維組裝體的生長過程，這些過程與組裝參數密切相關，即與溶液的溫度、DNA 連接子的長度以及DNA和金納米顆粒的比例有關。這些早期研究，對于推動納米顆粒材料在三維尺度上實現高度有序、可控的組裝過程提供了理論依據和研究基礎[50-52]。

除金、銀納米顆粒材料外，基于DNA 分子的識別功能可以有效地駕馭多種納米材料的組裝，如納米棒[53]、中尺度顆粒[54-55]、樹形聚合物[55]以及富勒烯[56]等。因此，利用 DNA 誘導材料的組裝方法也可以得到多種納米顆粒組裝體系[57]。Maye等[58]報道了一種高通量制備二維及三維功能化納米器件的方法，這種方法利用 DNA 編碼的金納米顆粒，使其逐步組裝在磁性膠體粒子上，得到了清晰可見的納米簇二聚體、Janus 顆粒（兩面納米顆粒）。這種方法基于DNA 程式化的相互作用，易于模塊化，便于制備具有不同尺寸及不同組分的各向同性或各向異性的納米組裝體，并且隨著 DNA 幾何形狀或官能團標記技術的發展，對生物的及非生物的納米物質的DNA 功能化，這項技術將為納米結構設計提供量身定制的便利平臺。由于組裝的驅動力來自于錨定在納米顆粒外的DNA 分子的特異性識別作用，因而通過人為控制 DNA 連接子的形狀、長度和序列，實現不同種類及不同粒徑的納米顆粒的組裝，制備出不同結構的納米功能材料，得到具有特殊性能或滿足特定需求的納米器件[59-60]。

3 應用

DNA 分子可以誘導納米粒子的合成和組裝，同時納米粒子也可以作為探針來研究 DNA 分子的特異性識別作用。在DNA 誘導的納米材料組裝過程中，由于DNA 具有完善和嚴密的分子識別功能，使得組裝過程具有高度的選擇性；又因為生物分子的熱不穩定性，當將組裝體加熱到一定溫度時，DNA 分子被破壞，納米顆粒將重新分散，這種可逆的聚集-分散過程可以檢測出10 fmol的寡核苷酸，據此可以設計出基于DNA 識別的比色傳感器[61-67]。很多研究團隊發現連接了金納米顆粒的DNA 雙鏈解鏈溫度發生變化，且解鏈溫度與DNA 雙鏈是否存在錯配或缺失有關，因此可以用于高靈敏度和特異性的基因分型檢測及單核苷酸多態性（SNP）分析系統[68-72]。在進行核酸定量檢測方法中，為避免只依賴金納米顆粒的定性檢測缺點，利用銀染增強檢測效果，并實現檢測限為10 fmol的核酸定量檢測，這種金標銀染技術很容易拓展到其他物質，如金屬離子、小分子或蛋白質的檢測中[62]。研究者利用超靈敏的生物條碼檢測技術實現了阿爾茨默的標志因子淀粉樣蛋白衍生物（ADDLs）的檢測，對于早期老年癡呆癥患者疾病檢出率明顯高出傳統的檢查方法。相對于傳統檢測技術，這種方法具有簡便、靈敏度高、可定量的優點[63]。

上述方法都是基于硫基化的核酸在金納米顆粒表面進行標記得到的DNA-金納米顆粒進行的工作，這種標記方法不但耗時長且操作繁瑣，因此，DNA 修飾的金納米顆粒以非交聯結構聚集并用于分子檢測的技術發展起來。使用無需 DNA 標記的金納米顆粒來實現了材料組裝[73]或單鏈 DNA的檢測[74]，主要依賴于在高鹽溶液中雙鏈 DNA與單鏈 DNA 對金納米顆粒的穩定作用不同而實現的。檢測過程無需借助儀器即可檢測至 100 fmol的靶分子，且只需要 5 min，對顆粒表面結合的雜交體末端錯配具有很好的選擇性，因而可實現單核苷酸多態性（SNP）的檢測[75]。這種方法也可實現重金屬離子的比色檢測。Hg2+可以穩定 DNA 中 T-T 錯配，使單鏈 DNA 可以形成相對穩定的雙鏈結構，因而在高鹽溶液中，雙鏈 DNA 不能穩定金納米顆粒，導致金納米顆粒形成聚集體。而沒有 Hg2+存在時，單鏈 DNA 可以使鹽溶液中的金納米顆粒保持單分散狀態。這種方法可以肉眼觀察到檢測結果，其檢測限可達1 μmol/L[76]。

帶磁性的納米顆粒偶聯到寡核苷酸上，也能組裝成穩定的納米組裝體，用作磁性衰減開關[77]，而且將磁性衰減開關設計成配對的狀態時，可以用于檢測 DNA 裂解和甲基化酶[78]。除此之外，因為較大的顆粒之間有較大的接觸面積，因此可以相應地提高熔點溫度，Bailey等[79]利用顆粒尺寸導致 DNA 分子熔點的變化，提出了新型分離手段，即從大小不同納米顆?；旌衔锶芤褐蟹蛛x出單一粒徑納米顆粒。

DNA 納米自組裝技術的高度程序化設計和精確的自組裝被認為是未來的自下而上的分子器件和納米制造術中的核心技術之一。Maye等[80]利用合成的DNA 來控制納米顆粒組裝體，使其可以通過組裝結構的可逆轉換來感應納米顆粒間聯系方式，這種依賴可逆的轉換來調整功能的物質可用來制備對條件變化做出響應的新型材料，或者按照需要來改變其功能。這種材料有可能用于生物傳感器、太陽能電池以及數據存儲。

4 展望

將 DNA 分子和納米粒子結合成為生物技術與納米技術結合的最可行的途徑之一，因此已經成為分子生物學和納米科學中最為活躍的研究領域，為材料科學領域的應用提供了可能性，并已經成為生物化學中一個極具生命力的科學前沿。然而，基于DNA的納米技術的目標不僅僅局限于組裝體的構筑，還需要考慮在特定的條件下與環境相適應，且DNA組裝過程中需要實現不同組分間的相互協調，要達到這一目標并非易事，雖然 DNA 納米技術的研究已經取得了可喜的進展，但從研究走向實際應用還有很長的一段路，這需要科研人員更加勤奮不懈地努力。

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