雙膦酸鹽在乳腺癌骨轉移治療中的合理應用

邊莉 江澤飛

（軍事醫學科學院附屬醫院乳腺腫瘤科，北京100071）

骨轉移是惡性腫瘤常見的轉移部位，以乳腺癌為例，約30%患者首發轉移至骨組織，約70%晚期乳腺癌最終發生骨轉移。 惡性腫瘤骨轉移引起的相關并發癥嚴重影響患者的生活質量[1]，主要包括：骨痛、骨損傷、骨相關事件（skeletal-related events，SREs）及生活質量降低等。

1 惡性腫瘤骨轉移的治療原則

SREs 包括：①病理性骨折（椎體骨折、非椎體骨折）；②脊髓壓迫；③為緩解骨痛或防治病理性骨折及脊髓壓迫進行的骨放療；④為防治病理性骨折和脊髓壓迫進行的骨手術；⑤高鈣血癥[2-4]。骨轉移是全身性疾病，需要進行綜合治療，希望通過治療能夠預防和治療SREs、緩解疼痛、恢復功能從而改善生活質量，同時控制腫瘤進展，延長患者生存期。骨轉移的治療原則是以原發疾病全身治療為主，同時應用雙膦酸鹽（bisphosphates）治療，研究表明雙膦酸鹽能夠降低SREs 的發生風險，減輕骨轉移引起的骨痛，治療骨轉移引起的高鈣血癥[5]。

2 雙膦酸鹽作用機制和主要藥物

2.1 雙膦酸鹽主要作用機制

雙膦酸鹽是內生性焦磷酸鹽分子的穩定類似物，于20 世紀60 年代應用于臨床，其對鈣和骨骼礦物質具有很強的親和性，可抑制羥膦灰石結晶及其總體物質的形成、生長和溶解。

研究表明雙膦酸鹽治療骨轉移的機制包括[6]：①可以被破骨細胞選擇性吸收，并選擇性抑制破骨細胞活性，誘導破骨細胞凋亡，從而抑制骨吸收；②抑制破骨細胞成熟；③抑制成熟破骨細胞的功能；④抑制破骨細胞在骨質吸收部位的聚集；⑤抑制腫瘤細胞擴散、浸潤和黏附于骨基質。

2.2 雙膦酸鹽結構和主要藥物

雙膦酸鹽分子中P-C-P 核心是其共有的生物活性結構，而R1 和R2 的側鏈結構分別決定了其對骨組織的親和性和抑制骨吸收的活性[7-8]，根據分子結構的不同可分為3 代。

2.2.1 第1 代不含氮，分子結構中的側鏈為直接烴，以氯屈膦酸鹽為代表，該藥于20 世紀80 年代開始應用于臨床，例如：氯屈膦酸二鈉，口服，1 600 mg/d，主要經腎臟清除，因此在治療過程中需要攝入足夠液體。

2.2.2 第2 代含氮，在側鏈中引入氨基，又稱氨基雙膦酸鹽，包括帕米膦酸、阿侖膦酸，抑制骨吸收的作用強于第1 代雙膦酸鹽藥物，例如：帕米膦酸鈉，60 ～90 mg，靜滴時間＞2 h，1 次/4周。

2.2.3 第3 代即最新1 代雙膦酸鹽結構中含有環狀側鏈，如唑來膦酸、伊班膦酸，在作用強度和療效方面比第2 代雙膦酸鹽藥物又有進一步提高。例如：唑來膦酸4 mg，靜滴時間＞15 min，1 次/4 周；伊班膦酸6 mg， 靜滴時間＞15 min，1 次/4 周，伊班膦酸在治療骨轉移時還可以采用負荷劑量療法：6 mg/d，連續3 d 靜滴，之后每4 周使用常規劑量1 次，伊班膦酸負荷劑量療法可快速緩解骨轉移患者的嚴重疼痛。

3 在乳腺癌骨轉移治療中合理應用雙膦酸鹽

3.1 雙膦酸鹽應用時機

《惡性腫瘤骨轉移及骨相關疾病臨床診療專家共識》對于已確診骨轉移但無骨痛等臨床癥狀的患者仍然建議接受雙膦酸鹽治療；而對于僅有放射性核素骨顯像（如骨ECT 檢查）異常，相應部位骨X 線、CT 及MRI 等影像學檢查均未顯示骨質破壞的患者，不推薦給予雙膦酸鹽治療；對于僅見骨代謝相關標志物升高的患者也不推薦使用雙膦酸鹽藥物[9-10]。

3.2 雙膦酸鹽治療SREs——高鈣血癥

惡性腫瘤骨轉移高鈣血癥是一種可能危及患者生命的嚴重并發癥，定義為腫瘤導致血清鈣＞2.75 mmol/L 并導致相關臨床癥狀，其發生與破骨細胞導致骨溶解致大量骨骼鈣釋放入血相關。 雙膦酸鹽能夠抑制破骨細胞活性，是目前治療高鈣血癥的有效藥物[11]?！稅盒阅[瘤骨轉移及骨相關疾病臨床診療專家共識》推薦血清校正鈣≥3.0 mmol/L的高鈣血癥患者應用唑來膦酸劑量為4 mg，給藥前檢測血清肌酐水平并評估患者水化情況，保持每日尿量達到2 000 mL。 用藥劑量和間隔時間應根據患者血清鈣及腎功能水平采用個體化用藥，再次給予唑來膦酸治療至少應與前次用藥時間間隔7 ～10 d。

3.3 雙膦酸鹽應用中的注意事項

《惡性腫瘤骨轉移及骨相關疾病臨床診療專家共識》提出應用雙膦酸鹽時的注意事項還包括：①在使用雙膦酸鹽前應檢測患者的血清電解質水平，尤其是血鈣水平；②臨床研究表明第1 代氯屈膦酸鹽、第2 代帕米膦酸鹽和第3 代唑來膦酸鹽和伊班膦酸鹽都具有治療惡性腫瘤骨轉移的作用，都可以用于治療高鈣血癥、骨痛、預防和治療SREs，第3 代雙膦酸鹽具有療效更好、毒性更低、使用更方便等優點；③目前缺乏不同雙膦酸鹽藥物臨床療效的直接對比研究結果，因此選擇藥物應考慮患者的一般狀況、疾病的總體情況以及同時接受的治療藥物；④雙膦酸鹽可以與放療、化療、內分泌治療、止痛藥聯用；⑤長期使用雙膦酸鹽應注意每天補充500 mg 鈣和適量的維生素D；⑥對于腎功能不全（肌酐清除率≤30 mL/min）的患者，除口服氯膦酸鹽和伊班膦酸鹽無需調整劑量外，其他雙膦酸鹽應根據不同產品的說明書進行減量調整或延長輸注時間。

3.4 雙膦酸鹽相關嚴重不良反應——下頜骨壞死

鑒于已有文獻報道[12]患者在長期使用雙膦酸鹽過程中有發生下頜骨壞死（osteonecrosis of the jaw）的風險，《2011 乳腺癌臨床實踐指南（NCCN 中國版）》[13]指出下頜骨壞死為雙膦酸鹽治療不良反應之一。 1 項納入16 000 例腫瘤患者的回顧性研究證明：靜脈使用雙膦酸鹽致下顎或面部骨骼手術、被診斷為下顎骨炎性病變或骨髓炎的風險增加，約為5.5%，且隨藥物劑量的累積而增加[14]。 在雙膦酸鹽治療基線時發現口腔健康狀況不佳或治療過程中進行牙科操作是發生下頜骨壞死的危險因素。 因此，建議在接受雙膦酸鹽治療前進行口腔檢查，并進行適當的預防性治療；治療期間應注意口腔衛生， 治療過程中應盡量避免進行牙科操作； 如治療期間無誘因出現相關癥狀或體征，應盡早聯系?？铺幚韀15]。 增加下頜骨壞死風險的其他因素包括化療、使用糖皮質激素以及口腔衛生差合并牙周疾病和牙周膿腫[16]。

3.5 雙膦酸鹽建議使用時間、停藥和換藥指征

雙膦酸鹽用于惡性腫瘤患者治療和預防SREs 的臨床研究中已有用藥2 年以上的安全性數據，因此臨床實踐中推薦用藥時間可達2 年以上，并應該根據患者的獲益情況給予合理的延長用藥。在以下情況下可考慮停藥：①用藥過程中監測到明確與雙膦酸鹽相關的嚴重不良反應；②治療過程中腫瘤惡化，出現其他臟器轉移并危及生命；③臨床醫生認為繼續用藥患者不能獲益時，經其他治療骨痛緩解不是雙膦酸鹽的停藥指征；另外，研究表明[17]患者治療期間出現骨痛加重或SREs時，繼續接受唑來膦酸治療，可以減少再次發生SREs 的風險，因此在應用某種雙膦酸鹽治療過程中即使發生了SREs 仍建議繼續用藥， 但此時可以考慮換用另外一種雙膦酸鹽，換藥是否獲益還有待更多的臨床研究結果證實。

4 結語

綜上所述，應用雙膦酸鹽治療惡性腫瘤骨轉移應遵循合理、規范、及時、長程等原則，與全身抗腫瘤藥物配合預防SREs，爭取最佳臨床療效。

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