血管性癡呆腦白質脫髓鞘改變及其與NF155的相關性

陳海龍 張仁生 侯彥波 周春奎 (吉林大學第一醫院二部神經內科，吉林 長春 130031)

血管性癡呆 (VD)是老年期癡呆中較常見的形式，發病機制尚未清楚。病理觀察發現白質存在脫髓鞘等一系列改變，認為白質脫髓鞘可能是VD的發病機制之一。已知神經束蛋白155(NF155)在保持髓鞘的穩定中起到了關鍵的作用。通過檢測NF155水平，確定其表達變化與認知障礙水平的相關性，對于拓寬血管性癡呆的治療途徑具有積極的基礎和臨床價值。

1 慢性腦缺血與血管性癡呆

癡呆(dementia)是指各種原因導致的持續性、獲得性智能損害綜合征，患者在無意識障礙的情況下，出現兩種或以上的高級皮層功能損害，可伴有精神行為和人格的變化，其智能損害的程度足以損害患者的社會和職業功能。目前癡呆研究主要集中于阿爾茨海默病(AD)。但近幾年隨著中國人口的老齡化，特別在北方地區由于氣候寒冷，加上高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒等血管病危險因素，VD的發病呈上升趨勢。VD是指在缺血性、出血性及急、慢性缺血缺氧性腦血管疾病引起的腦組織損害基礎上產生的以認知障礙為主的一組臨床綜合征〔1〕。目前，VD的發病機制尚不明確，探討其發病機制并有針對性地給予干預對預防VD的發生有積極的意義。

2 血管性癡呆與腦白質脫髓鞘的相關性

在腦損傷與修復及其神經生物學研究方面，神經元學說始終占主導地位，膠質細胞功能及其研究受到忽略，相關研究并未得到同步進展，膠質細胞研究至少落后數十年。事實上，在大腦神經網絡中膠質細胞的作用遠比以往所認識的要活躍得多，重要得多〔2〕。在缺血性腦損害與修復中，大腦白質和少突膠質細胞的變化與作用不可忽視，但目前相關研究仍然有限，進一步認識和闡明腦白質對缺血的敏感性和易損性及其可能機制，對于指導臨床相關疾病的預防與治療具有重要價值。

有學者通過實驗發現，皮質下白質對缺血有很高的敏感性，缺血后少突膠質細胞和有髓鞘的軸突改變出現的早，且不依賴于神經元的損害〔3〕。有實驗通過觀察病理學變化證實大鼠腦缺血1個月時額、顳葉皮質神經細胞以缺血的改變為主，錐體細胞脫失并不明顯，而此時皮質下白質已經出現了神經纖維斷裂及髓鞘脫失的改變，實驗大鼠出現明顯的腦白質疏松〔4〕。目前認為慢性腦缺血在導致皮層損傷的同時可以使皮質下白質脫髓鞘致傳導纖維多處受損，即破壞了與記憶、情感、行為等認知活動有關的聯系纖維，這些纖維在腦室周圍形成三種環路(即內側邊緣環路、基底外側邊緣環路和防御環路)，其完整性與系統性受到破壞，皮質與皮質下結構的聯系中斷，參與了認知功能障礙〔5，6〕。

腦白質損傷最典型的表現是脫髓鞘，中樞神經系統(CNS)髓鞘由蛋白質(占20% ～30%)和脂質(占70% ～80%)構成。髓鞘堿性蛋白(MBP)是主要蛋白質，約占總量的1/3，位于髓鞘漿膜面，與髓鞘脂質緊密結合，維持了CNS髓鞘結構和功能的穩定〔7〕。作為髓鞘結構的另一重要成分蛋白脂蛋白(PLP)在脫髓鞘過程中的變化及對白質功能的影響，目前還認識較少。PLP是中樞神經系統主要髓鞘膜蛋白，對髓鞘結構形成和維持具有重要作用。有研究發現，PLP基因突變會導致髓鞘形成障礙，并進一步導致認知功能障礙。目前認為慢性腦缺血時少突膠質細胞能量代謝功能減退，髓鞘蛋白合成能力減退，使MBP和PLP合成減少〔8〕。因此，MBP及PLP的含量是有無髓鞘脫失較為特異的生化指標，其含量的高低在一定程度上反映了髓鞘損害的范圍及嚴重程度〔9，10〕。目前從髓鞘結構蛋白水平(包括PLP、MBP等)對慢性腦缺血致血管性癡呆與白質脫髓鞘的相關性研究較少。髓鞘結構蛋白MBP、PLP的表達隨血管性癡呆水平發生的變化尚需進一步實驗證實，以期為評價血管性癡呆中腦白質脫髓鞘損傷提供較敏感的指標。

3 NF155與血管性癡呆的相關性

正常髓鞘化的神經纖維可以分為朗飛結區、結側區、近結側區、結間區等不同區域，其結構的完整是神經傳導的基礎。其中結側區位于朗飛結的兩側，是少突膠質細胞和軸突相互作用的關鍵區域，結側區主要集聚的黏附分子是Caspr，contactin和NF155〔11〕。前兩者屬神經元軸突成分，contactin缺乏胞內區，必須與Caspr結合形成cis復合體，再與少突膠質細胞表面的NF155連接形成結側區軸突-膠質連接的重要結構——間隔樣連接。脫髓鞘病變的發生與髓鞘的穩定性、抗原性等特性密切相關，這些特性主要取決于髓鞘結構中一些重要的黏附分子。當白質脫髓鞘時，除特異性髓鞘結構蛋白(PLP、MBP等)隨之發生改變外，一些黏附分子的變化可能是髓鞘脫失的始動因素〔12〕?；蛲蛔儎游锏难芯拷Y果表明:Caspr，contactin和NF155中任何一種成分的缺失均能造成軸突-膠質間隔樣連接的消失，從而明顯減慢神經傳導速度。其中，NF155是目前確定的間隔樣連接中唯一的膠質成分〔13〕。

NF是由膠質細胞產生的細胞表面蛋白，分為NF186和NF155。前者主要聚集于軸突起始段和郎飛結區，通過結合錨蛋白G(ankvrinG)和細胞黏附分子NrCAM起到穩定Na+通道作用，從而在有髓神經纖維跳躍式電傳導中起著重要的作用。NF155位于少突膠質細胞結側區膠質環中，屬免疫球蛋白家族L1亞群中的細胞黏附分子，分子量155 kD〔14〕。在Caspr-/-和contactin-/-小鼠，NF155仍能聚集于結側區周圍;而NF-/-小鼠，盡管Caspr和contactin總量無減少，但不能聚集于結側區。另外，通過轉基因方法使突變小鼠表達NF155，發現NF155使Caspr、contactin在結側區聚集，并形成間隔樣連接，提示NF155為間隔樣連接形成所必需，并且可能在間隔樣連接形成過程中起重要的驅動作用〔15〕。因此，目前認為NF155在髓鞘的穩定中具有重要的作用。

鑒于NF155在軸突-膠質連接及在維持髓鞘穩定中的重要性，其在腦白質損傷 (CWML)性疾病中的作用受到了研究者的重視。然而，目前對NF155的研究僅限于多發性硬化等原發性脫髓鞘疾病，鮮有NF155與其他腦白質疾病關系的文獻報道，但NF155對維持軸突和髓鞘功能的重要作用，提示了NF155的改變在血管性癡呆發病機制中可能起著重要作用，以及在血管性癡呆的干預中選擇NF155作為干預環節的可能性。

基于以上理論，通過對NF155水平進行檢測，確定其表達的變化與癡呆水平的相關性，對于拓寬血管性癡呆的治療途徑具有積極的基礎和臨床價值。

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