羅紅霉素晶型分析及與溶解速率、溶出度的關系

王建，曾紅霞，陳悅

(1.浙江工業大學，杭州 310014；2.浙江省食品藥品檢驗研究院，杭州 310004)

羅紅霉素晶型分析及與溶解速率、溶出度的關系

王建1,2，曾紅霞1，陳悅2*

(1.浙江工業大學，杭州 310014；2.浙江省食品藥品檢驗研究院，杭州 310004)

目的 對羅紅霉素的晶型進行分析，并探討不同晶型對羅紅霉素溶解速率、溶出度的影響。方法 晶型分析采用X射線粉末衍射法和紅外光譜法，溶解速率和溶出度測定采用轉籃法，轉速為100 r·min-1。結果 3種羅紅霉素的結晶為3種不同的晶型，不同晶型的羅紅霉素溶解速率和溶出度有一定差異。結論 為羅紅霉素用藥的有效性提供了科學依據。

羅紅霉素；晶型；溶解速率；溶出度；X射線粉末衍射法；紅外光譜法

藥物晶型是影響藥品溶解、溶出和吸收的重要因素[1-3]，因此選擇羅紅霉素晶型分析及與溶解速率、膠囊溶出度的關系開展探索性研究。羅紅霉素結晶工藝中，重結晶溶劑有甲醇、丙酮。按中國藥典2010年版起草紅外光譜測定時，發現上?，F代哈森(商丘)藥業有限公司和天津太平洋制藥有限公司的樣品與主流產品的晶型不一致。本次國評用X射線粉末衍射法和紅外光譜法，分析并比較羅紅霉素3種結晶，并探討不同晶型對羅紅霉素原料藥溶解速率、膠囊溶出度的影響[4-8],為確保羅紅霉素有效用藥提供科學依據。

1 儀器與試藥

X’Pert PRO型X射線衍射儀[XRD，荷蘭PANalytical(帕納科)公司]；Tensor 27 傅立葉紅外光譜儀(德國Bruker光譜儀器公司)；天津大學ZRS智能型藥物溶出儀(天津市天大天發科技有限公司)；羅紅霉素溶解速率測定用100目轉藍(自制)。

樣品來源：浙江震元制藥有限公司，羅紅霉素(甲醇結晶)，批號：12041641；上?，F代哈森(商丘)藥業有限公司，羅紅霉素(甲醇結晶)，批號：120315；上?，F代哈森(商丘)藥業有限公司，羅紅霉素(丙酮結晶)，批號：111205。按上?，F代哈森(商丘)藥業有限公司羅紅霉素膠囊處方，制備羅紅霉素膠囊。羅紅霉素對照品(中國食品藥品檢定研究院，批號：130557-201103，純度：74.7%)。

2 方法與結果

2.1 3種羅紅霉素結晶X射線粉末衍射法和紅外光譜法研究

2.1.1 3種羅紅霉素結晶紅外光譜圖測定 取浙江震元制藥有限公司生產的羅紅霉素(甲醇結晶)、上?，F代哈森(商丘)藥業有限公司生產的羅紅霉素(甲醇結晶)和提供的非生產工藝羅紅霉素(丙酮結晶)，測定紅外光譜圖，結果顯示同為甲醇結晶但工藝有差別的兩家公司生產的羅紅霉素，在3 500 cm-1位置紅外光譜圖有差異，提示為2種不同的晶型，結果見圖1。

圖1 羅紅霉素3種結晶紅外光譜圖A-上?，F代哈森(商丘)藥業有限公司生產的羅紅霉素(甲醇結晶)；B-浙江震元制藥有限公司生產的羅紅霉素(甲醇結晶)；C-上?，F代哈森(商丘)藥業有限公司提供的羅紅霉素(丙酮結晶)Fig 1 Roxithromycin infrared spectra of 3 kinds of crystallization A-roxithromycin made by Shanghai Modern Hasen(Shangqiu) Pharmaceutical Company Limited through methanol; B-roxithromycin made by Zhejiang Zhenyuan Pharmaceutical Corporation through methanol; C-roxithromycin made by Shanghai Modern Hasen(Shangqiu) Pharmaceutical Company Limited through acetone

2.1.2 3種羅紅霉素結晶X射線粉末衍射法測定取浙江震元制藥有限公司生產的羅紅霉素(甲醇結晶)、上?，F代哈森(商丘)藥業有限公司生產的羅紅霉素(甲醇結晶)和提供的非生產工藝羅紅霉素(丙酮結晶)，用X射線粉末衍射法測定。X射線源為Cu靶Kα射線(λ=0.154 056 nm)，電壓40 kV，電流40 mA，測得結果顯示3個結晶的X射線粉末衍射圖均不相同，為3種不同的晶型，甲醇結晶的羅紅霉素與丙酮結晶的羅紅霉素差異較大，同為甲醇結晶但工藝有差別的上?，F代哈森(商丘)藥業有限公司和浙江震元制藥有限公司生產的羅紅霉素，X射線粉末衍射圖也有差異，說明為2種不同的晶型。制劑制備工藝涉及碾磨可能會導致藥物晶型變化，所以測定了制劑過程中經過碾磨的羅紅霉素X射線衍射圖(圖2D)，以考察制劑工藝是否引起晶型改變，結果顯示圖2(A)和圖2(D)的X射線衍射圖基本一致，說明此制劑工藝沒有引起晶型改變。結果見圖2。

圖2 羅紅霉素3種結晶X射線粉末衍射圖A-上?，F代哈森(商丘)藥業有限公司生產的羅紅霉素(甲醇結晶)；B-浙江震元制藥有限公司生產的羅紅霉素(甲醇結晶)；C-上?，F代哈森(商丘)藥業有限公司提供的羅紅霉素(丙酮結晶)；D-上?，F代哈森(商丘)藥業有限公司生產羅紅霉素(甲醇結晶，經過制劑過程中碾磨)Fig 2 Roxithromycin X ray powder diffraction pattern of 3 kinds of crystal A-roxithromycin made by Shanghai Modern Hasen(Shangqiu) Pharmaceutical Company Limited through methanol; B-roxithromycin made by Zhejiang Zhenyuan Pharmaceutical Corporation through methanol; C-roxithromycin made by Shanghai Modern Hasen(Shangqiu) Pharmaceutical Company Limited through acetone; D-roxithromycin made by Shanghai Modern Hasen (Shangqiu) Pharmaceutical Company Limited through methanol and milling

2.2 3種晶型羅紅霉素原料藥溶解速率和相應的膠囊溶出度測定

2.2.1 原料藥溶解速率和膠囊溶出度測定方法[4-8]

按中國藥典2010年版二部羅紅霉素膠囊溶出度檢查第一法測定，羅紅霉素原料藥溶解速率測定用100目轉籃(自制)。

色譜條件：色譜柱：島津 ShimVP-ODS (4.6 mm×250 mm，5 μm)柱；流動相：0.067 mol·L-1磷酸二氫銨(用三乙胺調節pH至6.5)-乙腈(65∶35)；流速：1.0 mL·min-1；檢測波長為：210 nm；進樣量：20 μL。

2.2.2 原料藥溶解速率和膠囊溶出度測定 取3種晶型羅紅霉素原料藥及相應制得的膠囊劑，原料藥測定溶解速率，膠囊測定溶出度。照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄XC第一法)，以醋酸鹽緩沖液(pH 5.5)為溶出介質，轉速為100 r·min-1，依法操作，在5，10，20，30，45 min時，分別取溶液5 mL，濾過，并及時在操作容器中補充上述溶劑5 mL。另取羅紅霉素對照品適量，精密稱定，用上述溶出介質溶解并稀釋制成每1 mL中含0.16 mg的溶液，作為對照品溶液。按“2.2.1”色譜條件，精密量取上述2種溶液各20 μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算出每粒的溶出量。HPLC的色譜圖見圖3，溶出度結果見圖4～5。

圖3 樣品和對照品HPLC色譜圖A-樣品；B-對照品；1-羅紅霉素Fig 3 Chromatograms of roxithromycin sample and reference substance A-sample; B-reference; 1-Roxithromycin

圖4 羅紅霉素原料藥溶解速率曲線Fig 4 The dissolution rate curve of roxithromycin

圖5 羅紅霉素膠囊溶出曲線Fig 5 The dissolution curve of roxithromycin capsule

3 討論

本實驗用X射線粉末衍射法和紅外光譜法，分析并比較了羅紅霉素的3種結晶，圖1和圖2顯示3個結晶的X射線粉末衍射圖均不相同，為3種不同的晶型。

從圖4～5可知，丙酮結晶的羅紅霉素溶出慢，溶出度較差；甲醇結晶的二種晶型溶出快、溶出度好，溶出度均在90%以上。提示不同晶型的羅紅霉素溶出度有一定差異。

REFERENCES

[1] HUANG S H, LONG X Y, YUAN F, et al. Correlativity between solubility O/W partition coefficients of berbenine hydrochloride and intestinal absorption in rats in situ [J]. Chin J Mod Appl Pharm(中國現代應用藥學), 2012, 29(3): 233-238.

[2] XIONG Y K, LIANG S, DU Y, et al. HPLC determination of equilibrium solubility and apparent oil/water partition coefficient of senkyunolide I [J]. Chin J Pharm Anal(藥物分析雜志), 2012, 32(9): 1644-1647.

[3] LI Z W. Methods for the analysis of drug crystal forms [J]. Chin J Vet Med(中國獸藥雜志), 2006, 40(1): 45-48.

[4] LOTTER A P, FLANAGANJR D R, PALEPU N R, et al. A simple reproducible method for determining dissolution rates of hydrophobic powders [J]. Pharm Technol, 1983(4): 56-66.

[5] CHENG X F, ZHAO C J. HPLC for determination of dissolution of roxithromycin [J]. J Prac Med Pharm(實用醫藥雜志), 2004, 21(9): 818-819.

[6] CHENG Y M, LIN L, CHENG Y P, et al. Study on the dissolubility of roxithromycin capsules and tables from different manufactures [J]. Fujian Med J(福建醫藥雜志), 2005, 27(3): 132-134.

[7] WANG S M, ZHAO S F, WANG C P. Study on the dissolubility of roxithromycin capsules [J]. J Hebei Med Univ(河北醫科大學學報), 2001, 22(1): 24-25.

[8] WANG J, MONG Z. Development of the dissolution methods for roxithromycin granules and roxithromycin for suspension by HPLC [J]. Chin J Antibiot(中國抗生素雜志), 2009, 34(8): 489-492.

Relationship of Roxithromycin Crystal Types, Dissolution Rates and Dissolution

WANG Jian1,2, ZENG Hongxia1, CHEN Yue2*
(1.Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, China; 2.Zhejiang Institute for Food and Drug Control, Hangzhou 310004, China)

OBJECTIVE To study the crystal types of roxithromycin, and the relationship of roxithromycin crystal types and its dissolution rate and dissolution. METHODS X-ray powder diffraction and infrared spectroscopy were used in the analysis of crystal types. The dissolutive apparatus was used with 100 r·min-1. RESULTS The result showed that three crystalsof roxithromycin were different crystal types, and the dissolution rates and dissolutions of different crystal types had some differences. CONCLUSION The study provids a scientific basis for the effectiveness of roxithromycin.

roxithromycin; crystal type; dissolution rate; dissolution; X-ray powder diffraction; infrared spectroscopy

R994.11

B

1007-7693(2013)10-1094-04

2013-03-01

2012年國家藥品評價性抽驗項目

王建，男，博士，主任藥師，博導 Tel: (0571)86459458 E-mail: wangjianhw2000@aliyun.com*

陳悅，男，主任藥師 Tel: (0571)86459427 E-mail: 13868057010@163.com