丙泊酚的配伍研究

曾令全，龍萬梅，傅洪，魏安寧

(1.重慶市第十三人民醫院麻醉科，重慶 400053；2.重慶市第七人民醫院藥劑科，重慶 400054；

3.重慶市中醫院麻醉科，重慶 400021；4.重慶醫科大學附屬第二醫院麻醉科，重慶 400010)

·臨 床·

丙泊酚的配伍研究

曾令全1，龍萬梅2，傅洪3，魏安寧4

(1.重慶市第十三人民醫院麻醉科，重慶 400053；2.重慶市第七人民醫院藥劑科，重慶 400054；

3.重慶市中醫院麻醉科，重慶 400021；4.重慶醫科大學附屬第二醫院麻醉科，重慶 400010)

目的 考察室溫下6 h內，丙泊酚乳劑與利多卡因注射液和/或地塞米松注射液配伍后的穩定性。方法 采用離心分光光度法、蘇丹染色實驗、電導率測定以及混合液pH值和激光粒度分析等方法來考察丙泊酚(A組)、丙泊酚與利多卡因9∶1混合(B組)、丙泊酚與利多卡因4∶1混合(C組)、丙泊酚與利多卡因及0.5%地塞米松以3∶1∶1的比例混合(D組)的穩定性。結果 室溫下6 h內，B、C、D組與A組比較，穩定常數(Ke)值明顯增高(P＜0.05)。各組未見分層和顏色變化。B組與A組比較，各時點pH值明顯降低，具有顯著性差異(P＜0.05)，D組與B組比較，各時點pH值明顯升高(P＜0.05)。電導率值為A組＜B組＜C組＜D組。各組丙泊酚含量均下降，下降程度各組無差異。各組在相同時點的粒徑無統計學差異。結論 丙泊酚與利多卡因注射液和(或)地塞米松注射液配伍后，未出現脂肪乳水解；配伍后穩定性下降，并隨時間延長，進一步下降。但平均粒徑未發生明顯變化，說明尚可以使用，不會發生栓塞。

丙泊酚乳劑；利多卡因；地塞米松；激光粒度分析；配伍

據統計，從1999年開始，丙泊酚注射液在我國醫院中的用藥普及率達60%～70%，目前已達90%左右，是應用最多的靜脈麻醉藥。但靜脈注射后5～20 s常在注射部位產生燒灼樣的疼痛，增加患者的痛苦和術后不良回憶。在國外，困擾患者的33項臨床問題調查中，丙泊酚注射痛位于第7位。在門診手術的33個常見麻醉問題中其發生頻率名列第3位[1]。丙泊酚注射痛發生率達28%～90%[2]，可以通過預注利多卡因來預防。一項關于丙泊酚注射疼痛防治薈萃分析顯示，丙泊酚與利多卡因混用的效果優于利多卡因預注[3]。丙泊酚和其他藥物混合時，肉眼很難觀察其是否發生化學反應，因此必須進行物理和化學兩方面的研究，以判斷2種藥物混合后是否隨時間和環境的變化而發生穩定性的變化。有研究報道，當乳劑中微滴直徑＞5 μm就有形成肺部脂肪栓塞的危險[4]。此外，藥物濃度在混合后是否會隨時間和溫度改變而發生變化，混合使用是否會產生藥物不良反應，是否存在配伍禁忌，均需進一步檢測，以明確藥物混合使用的安全性。目前國內外應用的丙泊酚劑型為脂肪乳劑，這一劑型屬于熱力學不穩定的非均相系，因此與其他注射液混合后使用，很可能會產生影響其穩定性的因素，使乳劑產生粒徑增大、破乳、分層或藥物含量變化等現象，影響臨床安全合理用藥。我院所使用的丙泊酚乳劑商品名為力蒙欣(主要成分為丙泊酚)，其藥品說明書規定丙泊酚只能用5%葡萄糖注射液混合使用，并且混合比例不能超過1/5。用于麻醉誘導時，丙泊酚可以大于20∶1的比例與0.5%或1%的利多卡因注射液混合使用。為了給臨床用藥的配伍提供理論依據，本試驗考察了丙泊酚分別以9∶1，4∶1的比例與2%利多卡因注射液，以3∶1∶1的比例與2%利多卡因注射液及0.5%地塞米松配伍后，在1～6 h內的pH、吸光度、電導率、蘇丹染色、藥物顆粒直徑及其變化，分析其配伍穩定性。

1 儀器與試劑

1.1 儀器

PHS-2CW型酸度計(上海理達儀器廠)；尤尼柯UV-2000紫外可見分光光度計(上海玖縱精密儀器有限公司)；DDS-307型微機型電導儀(上海般特儀器有限公司)；TG16B高速離心機(昆明諾金科技有限公司)；Waters 2695高效液相色譜儀(Waters公司)；DP20型顯微鏡成像系統(Olympus)；PM200電子天平(METTLER)；Nano-ZS90激光粒度分析儀(英國馬爾文)。

1.2 試劑

丙泊酚(商品名：力蒙欣，10 mL·(100 mg)-1，西安楊森有限公司生產，批號：1203301)；利多卡因注射液(5 mL，西南藥業股份有限公司，批號：120702)；地塞米松注射液(2 mL，西南藥業股份有限公司，批號：120405)。丙泊酚對照品(四川省藥品食品檢驗所提供，批號：100806-200801，純度：99%)；醋酸鈉(分析純，北京康普匯維科技有限公司)；甲醇(色譜純，Fisher)。

2 方法

2.1 離心分光光度法測定乳劑粒徑的變化

精密量取丙泊酚10 mL(A組)，利多卡因1 mL+丙泊酚9 mL(B組)，利多卡因2 mL+丙泊酚8 mL(C組)，利多卡因2 mL+丙泊酚6 mL+地塞米松2 mL (5 mg)(D組)4種制劑各自混合均勻后，各取1.5 mL混合液，于0，10，30，60，90，120，180，240，300，360 min，10 900 r·min-1離心15 min，取離心前的乳劑及離心后的下層液各0.1 mL，分別加水稀釋至10 mL，以水為空白，于500 nm處測定其吸收度值(乳劑離心前后測得的吸收度分別為A0，A)，計算其穩定性常數Ke，即離心前后吸收度A0，A的變化百分率。Ke表達式為Ke=(A0-A)/A0×100%，Ke值越小，乳劑越穩定。

2.2 蘇丹染色實驗

精密量取A、B、C、D 4組混合均勻的混合制劑各1.5 mL，于0，10，30，60，90，120，180，240，300，360 min取一滴混合液置于載玻片上，進行蘇丹染色，乳滴外液如被染成紅色則有破乳現象發生則記為陽性(+)，否則記為陰性(-)。

2.3 電導率的測定

各取3.0 mL A、B、C、D 4組混合均勻后的混合制劑于0，10，30，60，90，120，180，240，300，360 min測定電導率，記錄結果。

2.4 pH值的測定

精密量取A、B、C、D 4組混合均勻的混合制劑各3.0 mL，于0，10，30，60，90，120，180，240，300，360 min測定pH，記錄結果。

2.5 丙泊酚含量的測定

2.5.1 丙泊酚含量測定采用HPLC[5]色譜條件為ODS柱(Waters，4.6 mm×250 mm，5 μm)；流動相為甲醇：醋酸鈉-醋酸緩沖液(1 000 mL水中加入0.3 mL醋酸，醋酸鈉調pH為6.0)(75∶25)；流速1.0 mL·min-1；紫外檢測波長270 nm；進樣量10 μL。

2.5.2 標準曲線的繪制 精密稱取丙泊酚對照品10 mg，置于l0 mL量瓶中，用甲醇-水(70∶30)溶解并定容即得1 000 μg·mL-1的對照品溶液，精密量取對照品溶液5.0，2.0，1.0，0.5，0.25，0.125 mL置于5 mL量瓶中，用甲醇-水(70∶30)定容即得濃度400，200，100，50，25 μg·mL-1的系列溶液。取溶液各10 μL進樣，每個濃度平行進樣3次，以濃度C對面積的平均值A進行回歸，回歸方程為：A=4 562C+66 480，r=0.999 8，可見丙泊酚在濃度25～1 000 μg·mL-1內線性關系良好。

2.5.3 混合液中丙泊酚含量的測定 精密量取A、B、C、D 4組混合制劑各0.1 mL，于0，10，30，60，90，120，180，240，300，360 min加入到5 mL量瓶中，用甲醇-水(70∶30)定容后混勻靜置30 min，取0.5 mL液體于離心管中，10 900 r·min-1離心10 min，取上清液10 μL進樣，按標準曲線計算濃度。

2.6 激光粒度分析

精密量取A、B、C、D 4組混合制劑混合均勻后，于0，10，30，60，90，120，180，240，300，360 min取0.1 mL，稀釋到100 mL，加1.5 mL到激光粒度分析儀樣品池中，以大豆油折光率1.47為樣品的折光率，以水的折光率1.333為離散劑折光率，記錄測量結果。

3 結果

3.1 吸光度及穩定性常數

丙泊酚乳劑及配伍后6 h內的吸光度及由吸光度計算出的穩定參數Ke值，結果顯示4組之間相同時點的吸光度及Ke值有統計學差異(P＜0.05)。B、C、D組與A組比較，Ke值明顯增高(P＜0.05)。B、C、D組間Ke值比較無統計學差異。A組吸光度隨時間變化不呈線性增高。B組吸光度隨時間變化呈線性增高，回歸系數為0.001，截距為2.497，其r=0.664(P＜0.05)，見表1。

3.2 蘇丹染色結果

丙泊酚乳劑及配伍后1 h和6 h，各組均未見分層和顏色變化，結果見圖1。

圖1 丙泊酚乳劑及配伍后顏色變化(200×) A-A組1 h；B-A組6 h；C-B組1 h；D-B組6 h；E-C組1 h；F-C組6 h；G-D組1 h；H-D組6 hFig 1 The color changes of propofol and its compatibility(200×)A-group A, 1 h; B-group A, 6 h;C-group B, 1 h; D-group B, 6 h; E-group C, 1 h; F-group C, 6 h; G-group D, 1 h; H-group D, 6 h

3.3 pH值變化

丙泊酚乳劑及配伍后6 h內，與A組比較，B、C組各時點pH值明顯降低(P＜0.05)，與B、C組比較，D組各時點pH值明顯升高(P＜0.05)。其余各組間比較無統計學差異。pH值變化見表2。

3.4 電導率值變化

各組之間電導率值在相同時點具有顯著性差異(P＜0.05)，電導率值為A組＜B組＜C組＜D組。B組電導率隨時間變化呈線性增高，回歸系數為0.581，截距為26，r=0.822(P＜0.05)。C組電導率隨時間變化呈線性增高，回歸系數為1.777，截距為1 970，r=0.775(P＜0.05)。D組電導率隨時間變化呈線性增高，回歸系數為0.631，截距為3 740，r=0.809(P＜0.05)。結果見表3。

表2 丙泊酚及配伍后的pH值變化Tab 2 The changes of pH

表3 丙泊酚及配伍后的電導率變化Tab 3 The conductivity changes

3.5 丙泊酚含量變化

各組隨時間延長，丙泊酚含量均下降，線性回歸系數：A組為-0.019(P＜0.05)，B組為-0.022 (P＜0.05)，C組為-0.021(P＜0.05)，D組為-0.020 (P＜0.05)，各組回歸系數間比較無統計學差異。結果見表4。

3.6 粒徑變化

各組在相同時點的粒徑無統計學差異，丙泊酚乳劑及配伍后2，6 h的粒徑變化見表5。

4 討論

根據韓繼洪等[6]提出的離心分光光度法評價乳劑的物理穩定性可知，同樣條件下，穩定性常數Ke越小，則乳劑越穩定。6 h內丙泊酚與利多卡因以及地塞米松注射液配伍后的Ke值均增高，說明丙泊酚和利多卡因及地塞米松注射液配伍后穩定性有所下降。由B組看出，隨時間延長，丙泊酚與利多卡因混合液的穩定性逐漸下降。

表5 丙泊酚乳劑及配伍后不同時間粒徑變化Tab 5 The changes of particle size at different time

丙泊酚和其他3種制劑配伍后6 h的混合液經蘇丹染色實驗表明均呈陰性，即乳劑未發生破乳現象。丙泊酚配伍后混合液的電導率值增大，是因為乳劑中加入了水溶性的電解質，使混合液中離子增加。隨著時間延長，混合液的電導率逐漸升高，電導率表征油相體積分數變化程度和乳狀液的穩定性[7]，乳劑中油珠上浮，聚集、聚并。隨著時間的延長，油珠上浮增加，對乳狀液中離子運動的阻礙作用減弱，因此，其電導率值逐漸增加。

當pH＜5時，乳滴之間的靜電排斥力會減少，粒徑會增大。脂肪乳的最佳pH值應在6～7，因為在這個范圍內，一方面，卵磷脂乳滴周圍可以形成良好的保護膜，另一方面，在這個pH值下，可以降低卵磷脂的水解。脂肪乳的主要降解途徑是其中的磷脂及甘油三酯的水解，從而可引起介質的pH降低[8]。由本實驗所測定的pH值可以看出，丙泊酚與利多卡因注射液配伍后的pH值降低，丙泊酚與利多卡因及地塞米松注射液配伍后并且在6 h內，混合液的pH較丙泊酚與利多卡因注射液配伍增加，但只是pH值的簡單加減，未隨時間延長發生變化，說明溶液混合后并未引起丙泊酚乳劑的降解。但由于乳劑的pH一般應保持在7.0～8.5內，以減小水解的影響，使乳劑穩定，所以基于pH的考慮，丙泊酚與利多卡因注射液和/或地塞米松注射液配伍后，使pH下降明顯，應盡快使用，以防止水解反應的發生。

丙泊酚含量測定證實，丙泊酚與利多卡因注射液和/或地塞米松注射液配伍后，丙泊酚含量均下降，但單純丙泊酚組比較無顯著性差異。丙泊酚為酚類化合物，易于氧化，當暴露于空氣中，在使用時保存在安瓶中的惰性氣體被驅除，藥物容器空間有空氣，氧在水中有一定溶解度，丙泊酚因此逐漸降解，含量隨時間緩慢下降[9]。但其丙泊酚含量下降值均＜10%(t0.9)，仍屬有效。本實驗結果與夏亞東等[10]觀察到丙泊酚與硫噴妥鈉混合后，含量下降情況類似。

混合液的粒徑分析，丙泊酚與利多卡因注射液和(或)地塞米松注射液配伍后，乳劑的平均粒徑及粒徑分布未發生明顯的變化，說明使用上仍然安全，不會發生栓塞。

總之，丙泊酚與利多卡因注射液和/或地塞米松注射液配伍后，3種配伍方式比較，pH值改變，但只是簡單加和，未隨時間發生變化，即未出現脂肪乳水解。配伍后電導率增加不等，以丙泊酚9 mL+利多卡因1 mL增加最小，并隨時間延長，進一步增加，說明配伍后穩定性下降，油相上浮，提示使用前需要搖勻。3種配伍后，平均粒徑未發生明顯變化，說明尚可以使用，不會發生栓塞。由于體內血液復雜成分的影響，丙泊酚聯合用藥在體內的穩定性，尚需要進一步研究，將混合藥物加入空白血漿中，丙泊酚及利多卡因含量的變化，可以通過高效液相色譜同時測定[11]，筆者將對之進一步研究。

REFERENCES

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Compatibility of Propofol Emulsion

ZENG Lingquan1, LONG Wanmei2, FU Hong3, WEI Anning4
(1.Department of Anesthesiology, the Thirteenth People’s Hospital of Chongqing, Chongqing 400053, China; 2.Pharmacy Division, the Seventh People’s Hospital of Chongqing, Chongqing 400053, China; 3.Department of Anesthesiology, Chongqing TCM Hospital, Chongqing 400021, China; 4.Department of Anesthesiology, the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 400010, China)

OBJECTIVE To investigate the compatibility of propofol emulsion combined with lidocaine injection and/or dexamethasone injection. METHODS Centrifugal spectrophotometry, Sudan test, conductivity measuring, pH and laser particle size analysis were used to observe the stability of propofol(group A), propofol and lidocaine mixed by 9∶1(group B), propofol and lidocaine mixed by 4∶1(group C), propofol and lidocaine and dexamethasone mixed by 3∶1∶1(group D) within 6 hours under room temperature. RESULTS The Keof group B, C, D were significantly increased compared with group A, (P＜0.05). Each group showed no stratification and color change. The pH of group B was decreased compared with group A at each time(P＜0.05). The conductivity value of group A＜B＜C＜D. The content of propofol decreased in each group, but there were no differences in decend degree. The particle size had no significant difference between each group at the same time. CONCLSION When propofol combined with lidocaine injection and/or dexamethasone injection, fat hydrolysis doesn’t occur. Stability decreases, and further down along with time. But the average particle size has no significantly changed, that showes it still can be used, no embolism will occur.

propofole mulsion; lidocaine; dexamethasone; laser particle size analysis; compatibility

R969

A

1007-7693(2013)10-1126-06

2013-01-30

重慶市衛生局醫學科研計劃項目(2011-2-392)

曾令全，男，碩士，副主任醫師 Tel: 15923921235 E-mail: zenglingquan2231@126.com