百草枯中毒預后不良因素研究進展

于永波，王少坤，逄 利 綜述，吳 揚 審校

（吉林大學第一醫院急診科，吉林長春130021）

百草枯（parqauat，PQ）是目前廣泛使用除草劑，其中毒較多見，致死量小，無特效解毒劑。對其治療仍處于探索階段，因此，了解其預后相關因素可對臨床決策提供幫助。目前，國內外對其中毒預后因素研究雖多但較為分散，現將近幾年相關文獻作一綜述。

1 服毒方式、就診時間、洗胃時間、嘔吐時間及次數與預后

PQ中毒方式常見有口服、皮膚接觸、吸入等，其中口服者較皮膚接觸及吸入者預后差，Lee等［1］納入602例急性PQ中毒患者，發現經皮膚及吸入方式中毒者都存活。PQ口服吸收迅速，沒有特效解毒劑，早期就診徹底清除毒物是搶救成功的關鍵。對口服中毒者，就診時間及洗胃延遲是預后不良常見因素。另有研究者發現中毒死亡患者首次嘔吐時間明顯晚于存活組、嘔吐次數少于存活組［2］。

2 中毒量與預后

隨服毒劑量增加，死亡率增加。通常認為口服PQ中毒的致死量為1～3g，一旦攝入量超過20mg／kg多數死亡，有時在臨床上準確估計中毒量有一定難度，常通過PQ血漿及尿液濃度判斷中毒量。Liu等［3］對111例PQ中毒患者血、尿PQ濃度與預后做相關研究后發現生存組血漿中PQ濃度均小于或等于8.0μg／mL，尿液中PQ濃度均小于或等于276.0μg／mL。Gil等［4］通過高效液相色譜法分析了375例PQ中毒患者血中PQ濃度與預后的關系，發現攝取PQ3h時血漿PQ濃度低2.64mg／mL者可存活；而高于3.44mg／mL者均死亡。血漿PQ濃度0.5～2.0h即可達到峰值，而后迅速分布到周圍組織，故中毒早期監測其濃度意義更大。

3 器官、臟器損傷與預后

PQ中毒致多臟器衰竭（MODS）是預后不良表現，且臟器損害出現越早、損害數目越多、損害越嚴重，預后越差。

3.1 消化道損傷 PQ腐蝕性極強，易造成消化道損傷，表現為消化道燒灼感、口腔破潰、食道及胃黏膜糜爛潰瘍，嚴重時出現消化道出血、穿孔，是預后不良標志?？谇粷兪浅Ｒ娕R床表現，出現較早，是預后不良常見臨床表現。胡海等［5］使用Cox比例風險模型研究63例PQ中毒患者口腔潰瘍與預后關系，并將口腔潰瘍嚴重程度按發生數目及大小分級，結果顯示口腔潰瘍臨床分級與預后相關性較好，口腔潰瘍面積越大，預后越差，可作為早期評估PQ中毒預后的指標。

3.2 肝臟損害與預后 肝功能出現損害是預后不良指標，損害出現越早越嚴重者預后越差，臨床上常通過觀察患者黃疸出現時間、轉氨酶、清蛋白及膽紅素水平來評估患者中毒情況。Yang等［6］研究發現肝功能受損出現ALT及AST升高者，死亡率較高。膽紅素升高及白蛋白降低也標志著預后不良，張興國等［7］研究發現PQ中毒死亡組總膽紅素及游離膽紅素明顯高于存活組，且中毒后第7、14天ALB明顯低于存活組。提示血清清蛋白（ALB）明顯下降者預后不良。

3.3 胰腺損害與預后 PQ中毒患者可有胰酶升高，有胰腺損害的患者預后不良。Gil等［8］發現患者血液中胰酶水平與血中PQ濃度呈正相關，患者腹部影像學可無胰腺炎表現，但胰酶仍升高，可能反映PQ對多系統及多器官的損害。

3.4 肺臟損害與預后 PQ具有嗜肺性，其中毒所致肺損傷是主要死亡原因，肺臟損傷程度與預后密切相關。黃林和葉敏［9］發現首診CT測量肺損傷范圍大于70%判定PQ中毒致死的敏感性、特異性和準確性分別為100%、84.7%和85.5%。肺部損害征象較復雜并伴胸腔積液、縱隔氣腫、胸壁皮下氣腫等病變者預后更差。肺表面活性物質（SP－A、SP－B、SP－D）為肺泡細胞產生和分泌的磷脂－蛋白混合物，在防止肺泡塌陷、維持內環境穩定，并在肺部調節免疫、抗炎滅菌等方面都有重要作用，PQ損害肺部時血中SP－A、SP－B、SP－D濃度會增加，提示預后不良。

3.5 腎臟損害與預后 PQ可造成腎功能損害，而腎臟功能受損，PQ清除減少，延長了機體對PQ攝取時間，不僅增加AIL／ARDS、MODS的發生率，也加重肺間質纖維化形成。PQ急性腎臟損害尿量減少不明顯，一般通過血尿素氮及肌酐值反應。國內陳雪峰等［10］研究發現，入院后24h血肌酐值和中毒預后有較好的依從性，陰性預測值為100%。也就是說入院后24h的血肌酐值只要正常，則患者的存活率可達到100%，由于樣本量較小，研究結果尚需臨床大樣本的進一步研究確認。若得到證實，可有較好的臨床推廣價值。

3.6 心臟損害損害與預后 PQ中毒心臟損害多反映在心肌酶譜的變化上，心肌酶升高越顯著預后越差。張金英等［11］研究137例PQ中毒患者，發現肌鈣蛋白Ⅰ水平與口服PQ的劑量、肌酸激酶同工酶（CK－MB）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）呈顯著正相關，死亡組明顯高于存活組。心臟損害可通過心電圖表現出來，何敏發現PQ中毒患者心電圖出現竇速、ST－T改變、QTC延長、室性早搏等非特異性改變者，預后多不良［12］。

4 血氣分析指標與預后

血氣分析在一定程度上反映肺功能，其中乳酸、PCO2、HCO3－和BE值與預后關系密切。Lee等［13］研究了272例白草枯中毒患者，發現死亡組動脈血乳酸含量較存活組明顯升高。Huang和Zhang［14］搜集138份PQ中毒患者，分析其血氣分析指標，并通過Cox模型分析與預后關系，發現PCO2、HCO3－和BE值在死亡組患者明顯降低，且死亡越早降低越明顯。而早期血pH或PO2的變化與預后無關。

5 炎癥細胞、炎性介質及血清免疫學指標與預后

目前，認為PQ中毒與中性粒細胞產生的氧自由基損傷、細胞因子及趨化因子的作用有關。白細胞一定程度上可反映機體氧自由基損傷情況，鄧晰明等對47例PQ中毒者外周紅細胞（WBC）及C反應蛋白（CRP）濃度分析后發現 WBC及CRP升高程度明顯與病情相關，死亡者WBC及CRP升高程度較高［15］。血清IgA主要由胃腸道、呼吸道、生殖道等黏膜相關淋巴樣組織合成，PQ中毒后短期內可能引起上述器官黏膜腺體分泌增多，相應部位淋巴樣組織分泌IgA也增多，致血液中IgA含量增多，血清IgA升高越明顯反映中毒越重［16］。最近亦有學者發現血 TNF－α、IL－6、IL－10水平與 PQ 中毒后多器官功能損害程度密切相關，與中毒嚴重程度成正比。

6 超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）與預后

氧自由基損傷是目前公認的PQ主要致病機制之一。SOD為機體主要的氧自由基清除劑，MDA為脂質氧化終產物。SOD和MDA的變化可大致反映機體清除自由基、抗脂質過氧化損傷的能力。PQ中毒可致機體氧自由基產生增多，其與脂類反應導致大量SOD被消耗，以致難以抗衡脂質過氧化對器官組織的損傷。Kelvin等［17］研究顯示APP死亡患者血清MDA水平明顯增高而SOD平明顯降低，國內許多實驗也有相同結果。

7 血漿內皮素（ET）水平與預后

ET參與急性PQ中毒后MODS的發病過程，可作為PQ中毒后MODS程度評估、指導治療與預后判斷的臨床指標。陳月云等［18］發現APP伴MODS患者血漿ET水平較正常對照組明顯升高，且與代表心、肝、腎功能的CK－MB、cTnI、LDH、ALT、AST、BUN、Scr呈正相關，可作為判斷預后的良好指標。

8 Ⅳ型膠原、基質金屬蛋白酶－9（MMP－9）和金屬蛋白酶－1組織拮抗劑（TIMP－1）與預后

Ⅳ型膠原是構成基底膜的重要成分，為肺纖維化的重要指標；基質金屬蛋白酶是一類含鋅的蛋白水解酶，在肺纖維化的形成中起著重要作用；金屬蛋白酶－1組織拮抗劑（TIMP－1）為金屬蛋白酶的天然抑制劑。血清Ⅳ型膠原和TIMP－1的濃度與PQ中毒患者是否發生呼吸衰竭和死亡相關，Nakamura等［19］發現與幸存組相比，PQ中毒死亡組第5天的血清Ⅳ型膠原和TIMP－1水平較第1天顯著增加。趙巖等［20］研究顯示MMP－9水平升高多預示中毒嚴重預后不良。

9 評分系統與預后

評分系統主要包括危重病評分系統如急性生理學慢性健康評分（APACHE）、簡化的急性生理評分（SAPS）評分系統，以器官功能障礙為核心的評分系統如MODS、序貫器官衰竭估計（SOFA）評分系統、以及針對中毒的中毒嚴重程度評分（PSS）。各評分系統對PQ中毒均有預測價值，APACHEⅡ、PSS評分優于其他評分系統。譚國家［21］發現PQ中毒患者SOFA評分和APACHEⅡ評分有較好的一致性，且死亡組評分均高于存活組。

1 0 PQ中毒治療與預后

PQ中毒尚無達成共識的有效治療方案。目前關于血液凈化、激素及免疫抑制劑能否改善預后存在較多爭議，各文獻報道不一，尚無確切定論。

1 1 其他指標與預后

11.1 血清高遷移率族蛋白 B1（HMGB1）水平與預后：HMGB1是廣泛存在于真核細胞核中最重要的非組蛋白之一，可作為細胞因子廣泛參與炎性反應，HMGB1是重要的炎性介質，可促進炎性細胞活化和刺激促炎因子的產生和分泌［22］。米慧等［23］研究了62例PQ中毒患者血HMGB1與預后關系，發現血清HMGB1水平與預后負相關，是PQ中毒進展及預后不良標志。

11.2 一氧化氮（NO） 根據PQ的中毒機制，在肺損傷過程中細胞中的一氧化氮合酶（NOS）過度表達可催化產NO，可與超氧陰離子自由基（O2－）迅速反應生成氧化毒性更強的過氧亞硝基（ONOO2－），從而引起脂質過氧化反應，在肺損傷早期起關鍵作用。動物實驗發現肺損傷程度與NO有相關性。因此理論上NO可作為PQ中毒患者評價預后的指標。

11.3 應激性高血糖、低鎂、血尿酸、飽餐及合并飲酒患者與預后 有研究表明，應激性高血糖是預后不良指標，但尚無多病例對比研究。Mnikaata等［24］利用大鼠PQ中毒模型，并限制其飲食中的鎂攝入量，通過對比研究發現低鎂使PQ毒性增加。Kim等［25］發現高尿酸血癥患者死亡率明顯高于非高尿酸血癥患者，提示血尿酸與患者預后相關。另臨床觀察可見飽餐及合并飲酒患者預后相對較好，但缺乏對比研究加以證實。

綜上，PQ預后影響因素較多且繁雜。國內外有關PQ中毒預后因素的研究雖多，但多不系統，由于一些條件限制，有些指標尚無法在臨床開展。目前尚未發現與PQ中毒病情危重程度及預后相關的特異性指標，聯合多個指標進行系統評價可能更有意義。臨床上仍存在許多問題，亟待進一步研究。

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