中國大陸IVF/ICSI子代出生情況研究現狀

李靜越，張建偉（ 山東中醫藥大學0級碩士研究生，山東 濟南 500； 山東中醫藥大學附屬醫院中西醫結合生殖與遺傳中心，山東濟南500）

·文獻綜述·

中國大陸IVF/ICSI子代出生情況研究現狀

李靜越1，張建偉2
（1 山東中醫藥大學2011級碩士研究生，山東 濟南 250011；2 山東中醫藥大學附屬醫院中西醫結合生殖與遺傳中心，山東濟南250011）

近年來IVF/ICSI子代數量逐漸增加，健康問題一直受到爭議。本文就中國大陸IVF/ ICSI子代的早產、多胎、低體重、出生缺陷情況和嬰幼兒時期的生長發育健康狀況進行綜述，以觀察IVF/ICSI子代的生存質量。

IVF/ICSI；多胎；早產；出生缺陷；體格發育

自1978年Steptoe和Edward采用自然周期進行體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）誕生世界首例輔助生育子代以來，發達國家通過輔助生殖技術出生的嬰兒占總出生的1%甚至更多[1]。隨之衍生的卵胞漿內單精子注射（intra cytoplasmicsingle sperm injection，ICSI）技術因侵入性操作更是飽受爭議，近些年中國大陸報道早產、多胎和低出生體重（low birth weight，LBW）比以往有所增加，IVF/ICSI子代的出生缺陷、生長發育情況和男性不育的因素是否會遺傳給子代問題在中國大陸受到廣泛關注。

1 新生兒

1.1 多胎

與自然妊娠（natural conceived，NC）相比，IVF最常見的問題是較高的多胎率。朱依敏等[2]隨訪185例IVF多胎率為33.33%，遠高于同期NC兒（1.72%）。王雪梅等[3]將IVF子代211例，與218例NC兒相比較，兩組多胎妊娠率分別為37.2% 和2.3%。黃舒娥等[4]將IVF、ICSI后分娩的101例新生兒（觀察組）與同期NC分娩的4435例新生兒（對照組）比較，觀察組多胎率（31.18%）明顯高于對照組（1.33%）。趙倩等[5]選取325例IVF兒和348例NC兒，IVF組的雙胎率高于NC組的9倍多（32.62%與3.45%，x2=98.88）。彭悅等[6]將72例IVF孕婦和NC者（對照組）66例比較。研究組雙胎率（37.50%）明顯高于對照組（0.00%）。

1.2 早產

多項研究[2-6]發現IVF早產率明顯高于NC兒。王雪梅[3]和彭悅[6]等均報道IVF子代的剖宮產率也高于NC兒。趙倩等[5]還報道IVF和NC兒中入住新生兒重癥監護病房（NICU）（27.38%與8.91%，x2=39.16）率，差異有統計學意義（P＜0.01）。但IVF組剖宮產娩出比例仍高于NC組（61.18%與22.03%，x2=100.93，P＜0.01）。也有持不同觀點者，劉風華等[7]研究的415例IVF單胎兒、152例ICSI單胎兒、8240例NC單胎兒的早產率分別為11.8%、14.5%、10.3%，差異無統計學意義（P＞0.05）。

報道IVF和NC雙胎兒早產率相似的較多，吳娟等[8]選取的42例IVF雙胎、143例IVF單胎和54例NC雙胎的早產率分別為47.61%、9.79%、61.11%，雙胎兒的早產率明顯高于單胎。華少萍等[9]選擇IVF雙胎妊娠（研究組）83例和NC雙胎妊娠90例（對照組），研究組剖宮產率明顯高于對照組（P＜0.01）。但兩組分娩孕周多在32～36周之間，兩組新生兒Apgar評分、平均出生體重差異均無顯著性（P＞0.05）。曾夢艷等[10]也發現IVF和NC雙胎兒的早產率、新生兒窒息率、新生兒死亡率比較均無顯著性差異（P＞0.05）。

1.3 LBW

朱依敏等[2]報道185例IVF子代的LBW率高于NC者，分別為25.68%、8.23%（P＜0.01）；早產率、LBW率均與多胎發生率有關，危險因素（OR）、95%可信區間（CI）分別是13.65、5.39～34.58，14.91、5.53～40.17，而IVF和ICSI 的LBW差異無統計學意義（P＞0.05）。黃舒娥[4]和趙倩[5]等研究發現IVF子代的LBW率均高于NC兒3倍多。另對IVF、ICSI、凍胚移植（frozenthawed embryotransfer，F-ET） 的子代進行比較[5]，各組間早產、LBW差異均無統計學意義（P＞0.05）。彭悅等[6]將72例IVF子代（研究組）與N C（對照組）66例比較，研究組新生兒出生體重[（2923.66±680.52）g]顯著低于對照組[（3385.45±529.45）g]。龍曉林等[11]隨訪IVF子代1575例，ICSI子代388例，F-ET組430例，1105例嬰兒出生低體重，各組低體重兒比例差異無顯著性，但每組雙胎的LBW率顯著高于單胎妊娠（P＜0.01）。

有學者[7,12]針對單胎研究發現，IVF和NC單胎兒的LBW率無統計學意義（P＞0.05）。而吳娟[8]、曾夢艷[10]和雷瑩娟[13]等關于雙胎兒研究發現，IVF和NC雙胎兒的LBW率也無顯著性差異（P＞0.05）。表明IVF并未增加子代LBW率，但多胎可以增加早產和LBW率。

1.4 出生缺陷

1.4.1 IVF

有研究顯示IVF子代的畸形率明顯高于NC兒，其中心臟畸形率較高。朱依敏等[2]研究的IVF子代和NC兒的畸形率分別為3.83%、1.17% （P＜0.01）。王雪梅等[3]報道211例IVF子代與218例NC兒的畸形率和心臟畸形率分別是8.5% 和3.3%、5.0%和0.9%。龍曉林等[11]隨訪1575例IVF子代，22例出生缺陷兒（1.40%），3胎妊娠的出生缺陷（11.11%）比單、雙胎妊娠均高，但組間差異無統計學意義（P＞0.05）。在所有出生缺陷類型中，先天性心臟病發生比例最高（32%）。但另有報道[4,5,12]認為IVF子代和NC兒畸形率無明顯差別。許薇等[14]研究發現520例IVF子代的出生缺陷率為2.11%，比我國NC兒的出生缺陷略低[15]。而且男嬰出生缺陷例數高于女嬰，這與Klemetti R等[16]調查結果相符。

韓金蘭等[17]在上海市7個生殖醫學中心進行了一項大規模研究，出生缺陷率為1.08% （92/8507），三胎妊娠的出生缺陷率較高，其中循環系統畸形率最高，為34%（3l/92）。IVF、F-ET的出生缺陷率分別為1.21%（34/2799）、1.07% （20/1871），差異無統計學意義（P＞0.05）。單胎、雙胎及三胎妊娠者的子代出生缺陷發生率分別為0.53%（25/4679）、1.59%（57/3576）和3.97% （10/252），分別比較差異均有統計學意義（P＜0.05）。

1.4.2 ICSI

大部分研究發現I C S I和I V F子代出生缺陷率無明顯差異。趙倩等[5]分析189例I V F與84例I C S I子代的出生缺陷率分別是4.23%、4.76%，劉風華等[7]研究IVF組、ICSI組、NC組的出生缺陷率分別為2.2%、2.0%、2.4%，均無統計學意義。韓金蘭等[1 7]報道I C S I及I C S I后F-E T者的出生缺陷率分別為1.04% （23/2212）和0.92%（15/1625），差異無統計學意義（P＞0.05）。而龍曉林等[11]隨訪388例ICSI子代，出生缺陷率為0.52%，顯著低于IVF組（P＜0.05）。成潔等[18]分析91 例I C S I子代的出生缺陷率為2.20%，與I V F子代（2.33%）相似，但是均高于2011年9月21日衛生部在《中國婦幼衛生事業發展報告（2011）》中公布的2010年全國出生缺陷率149.9/萬。余慕雪等[19]報道575例ICSI子代，17例有出生缺陷，其中14例來自雙胎，認為雙胎的出生缺陷率較高。

1.4.3 F-ET

趙倩等[5]分析52例F-ET子代的出生缺陷率為5.77%，與IVF、ICSI和NC相比均無明顯差異。韓金蘭等[17]分析IVF后F-ET、ICSI后F-ET者的出生缺陷率分別為1.07%（20/1871）、0.92% （15/1625），與鮮胚移植相比差異均無統計學意義（P＞0.05）。成潔等[18]研究發現F-ET和鮮胚移植子代的出生缺陷率無明顯差異，分別為2.70%、2.19%，表明不同輔助生殖技術對出生缺陷率影響無顯著差異。

1.5 圍產期結局

應用大量促排卵藥和孕激素支持黃體是IVF妊娠的重要途徑，可能增加圍產兒并發癥?？爹i講等[20]對多胎IVF子代圍生期并發癥進行定期隨訪及就診于小兒神經?？频碾p胎IVF子代評估發現，多胎IVF子代的病死率高，57%圍生期嬰兒（12/21）發生小兒腦性癱瘓，其中2例三四級小兒腦癱出現智力障礙和視覺障礙。IVF子代的早產因素、病死率及并發癥與NC兒相同，主要并發癥為新生兒黃疸、肺炎、早產兒貧血和圍生期窒息等。先天缺陷嬰兒在IVF中占24%（5/21），死亡嬰兒多為極LBW兒。而韋義軍等[21]研究認為IVF雙胎與NC雙胎有同樣的生存質量。鄧彬等[22]發現高齡婦女接受IVF治療后妊娠活產率明顯下降，所選4組婦女年齡為：35～36歲、37～38歲、39～40歲、≥41歲，活產率分別為16.7%、13.3%、12.4%、2.3%。彭悅等[6]將72例IVF孕婦（研究組）的并發癥、分娩方式及圍產兒結局與同期NC（對照組）66例比較。結果研究組孕婦平均年齡較高[（32.0±3.2）歲]，分娩孕周較小[（37.6±4.1）周]，與對照組相比[分別為（28.2±3.1）歲、（38.7±4.2）周]，差異有統計學意義（P＜0.05），高齡婦女行IVF會增大新生兒不良結局風險。

1.6 子代印記基因

倪運萍等[2 3]研究I V F子代印跡基因IGF2mRNA與H19表達水平及其與出生情況的關系，結果所有納入研究的新生兒均未發現有出生缺陷，兩組印跡基因I G F2m R N A的表達差異有統計學意義（P＜0.05），主要表現為IVF雙胎與NC單胎比較差異有統計學意義（P＜0.05），單胎之間比較差異無統計學意義（P＞0.05）；研究組與對照組H19表達差異有統計學意義（P＜0.05），但IVF雙/單胎與NC單胎比較H19表達差異無統計學意義。出生體重與H19表達水平呈負相關（P＜0.05）；分娩周數與IGF2表達水平呈負相關（P＜0.05）；印跡基因I G F2與H19表達水平呈正相關（P＜0.05）。IVF雙胎妊娠率較高，繼而引起早產并LBW率較高，印跡基因表達水平的改變亦可能與此有關，但并未增加出生缺陷的風險，對于IVF操作的遠期安全性需要做更進一步的研究。

1.7 其他方面

IVF和NC兒的聽力情況相似，齊月娥等[24]對29 例IVF子代和11681例NC子代進行瞬態誘發耳聲發射篩查、自動聽性腦干反應篩查，結果兩組3次不通過的分別為1例、14例。研究認為早期進行聽力篩查，為IVF子代是否會導致聽力受損提供依據，有利于新生兒先天性耳聾的及時發現和早期干預。齊月娥等[25]又選取IVF子代80例和NC兒1720例進行聽力篩查分析，結果NC與IVF兒聽力篩查通過率相似，先天性聾發病率無明顯差別。

還有關于高海拔環境IVF子代的研究，沈源春[26]對比分析高海拔環境下單、雙胎IVF兒和NC兒出生時的胎齡、體重、身長、Apgar評分等，結果單胎IVF子代Apgar評分高于NC嬰兒，其余各指標兩者間無顯著性差異。雙胎IVF子代較NC兒胎齡偏低，早產率及Apgar評分偏高，其余指標間無顯著性差異。表明在高海拔環境下IVF與NC兒均可獲得良好的生長發育。

2 嬰兒期

目前研究認為IVF子代和NC兒嬰兒期生長發育情況相似，但此方面報道較少。葉郁輝等[27]對隨訪的單胎IVF子代（33例）和NC兒（33例）進行常規檢查，單胎I V F子代與N C兒的新生兒甲狀腺功能低下、苯丙酮尿癥篩查均正常；1歲內體格發育情況和丹佛發育篩查法篩查的結果間差別無顯著性意義；兩者在6、12月齡時血紅蛋白評價結果間差別無顯著性意義（均P＞0.05）。證實單胎IVF子代在1歲內的生長發育與NC兒生長發育一樣良好。趙倩、李宏等[28]研究發現IVF和NC兒在12月齡時的智力發育指數（MDI）及運動發育指數（PDI）差異無顯著性意義（P＞0.05），認為高發的多胎妊娠是引起IVF子代有差異的主要原因。

有研究認為早期干預可以降低雙胎IVF子代腦癱發生率，王紅怡[29]評估神經發育均有異常的88例高危雙胎IVF子代，0～1歲定期檢查神經系統發現異常者，開始新生兒接觸、高壓氧及營養腦細胞藥等早期干預后，97.7%恢復正常發育，腦癱發生率為2.27%，且IVF較NC早產兒腦癱防治療效無明顯的差別。

3 幼兒期

目前比較關注智力和體格發育研究，張少冰等[30]將2006～2008年出生的1～24月齡I V F子代40例列為研究組、同期NC兒40例為對照組，結果研究組的發育商評分低于對照組，其中的社交行為能力評分低于對照組，差異有顯著性（P＜0.05）。認為I V F子代的發育商較N C兒低，其中主要是社交行為能力相對低下。

許多研究認為IVF和NC兒健康狀況相似。許張曄等[31]選取IVF和ICSI后出生各50名2歲幼兒為研究對象，同期NC出生的50個2歲幼兒作為對照組。結果三組幼兒的身高、體重、頭圍、胸圍等體格發育指標和Bayley運動發育指數（PDI），無顯著差異；ICSI組MDI稍低于IVF和對照組，但無顯著差異（P＞0.05）。6%ICSI組幼兒智力發育遲緩（MDI＜70）高于IVF組（2%）和對照組（0%），但無顯著差異；分別有2%、4%及2%運動發育遲緩（PDI＜70），組間無顯著差異（P＞0.05）。各組的單胎與雙胎比較，MDI有顯著差異（P＜0.05）；PDI無顯著差異（P＞0.05）。對可能影響精神和運動發育的因素進行分析，顯示MDI與窒息、母親年齡和胎數呈負相關，與母親文化程度呈正相關；PDI與窒息呈負相關。ICSI MDI及智力發育遲緩率稍低于IVF和對照組，雖無顯著差異，但應予重視。許定飛等[32]抽取1～3歲足月單胎ICSI兒70例和同齡NC兒80例，進行體格及精神運動發育情況分析，結果兩組兒童年齡別體重、身高、MDI、PDI比較無明顯差異，但是對于MDI、PDI≤69分（發育遲緩），ICSI組發生率均低于NC組，差異有統計學意義（P＜0.05）。研究表明IVF、ICSI后妊娠不影響幼兒體格及運動發育。

4 展望

綜上所述，大部分研究認為IVF/ICSI子代和NC兒健康情況相似，IVF/ICSI技術是安全的。目前還有以下不足：（1）高發的多胎所帶來的問題仍未改善；（2）中國大陸首例IVF子代在1988年出生，較年輕，無法對其生育期、中年期健康狀況進行隨訪研究；（3）IVF子代的聽力篩查研究較少，視力和精細運動水平研究尚屬空白，針對ICSI子代遺傳缺陷的研究也較少；（4）目前中國大陸多數生殖中心病案各自保存，無統一隨訪，失訪率較高。

中國大陸IVF/ICSI子代健康研究應該：（1）嚴格執行技術規范和控制I V F/I C S I適應癥；（2）成立符合國際生殖協會的中國倫理委員會，關注生命倫理；（3）制定病案管理制度，建立IVF/ICSI數據庫，培養專職隨訪人員，做到無失訪；（4）多學科、多中心合作，擴大研究樣本量；（5）深入基因水平研究，開展植入前遺傳學診斷；（6）堅持遠期隨訪，如青春期生理心理發育、青年期生育能力等，不斷增加IVF/ ICSI子代電子信息。

[1]Sunderam S,Chang J,Flowers L,et al.Assisted reproductive technology surveillance-United States[J].MMWR Surveill Summ,2009,58(5):1-25.

[2]王倩倩,朱依敏,吳明遠.體外受精母親與子代健康狀況分析[J].浙江大學學報（醫學版）,2009,38(5):515-520.

[3]王雪梅,常艷美,趙曉艷,等.試管嬰兒的出生缺陷及圍產期情況研究[J].中華圍產醫學雜志,2005,8(4):246-250.

[4]黃舒娥,廖 燦,魏佳雪,等.采用輔助生殖技術后出生兒安全性探討[J].生殖醫學雜志,2006,15(4):241-243.

[5]趙 倩,鄒小英,周細中,等.325例輔助受孕子代的出生情況[J].中華圍產醫學雜志,2011,14(12):711-714.

[6]彭 悅,譚青青.輔助生殖技術受孕和自然受孕妊娠結局的臨床比較[J].實用臨床醫學,2011,12(5):59-61.

[7]劉風華,何 玲.輔助生殖技術出生兒近期安全性評價[J].現代婦產科進展2010,19(3):179-180.

[8]吳 娟,曹云霞.248 例輔助生殖技術后雙胎妊娠結局[J].安徽醫科大學學報,2006,41(3):341-343.

[9]華少萍,胡春霞,莫秀蘭,等.輔助生殖技術受孕雙胎與自然受孕雙胎妊娠173例臨床分析[J].中國婦幼保健,2008,23(24):3 423-3 425.

[10]曾夢艷,胡玲玲.輔助生殖技術受孕雙胎與自然受孕雙胎妊娠結局分析[J].中國優生與遺傳雜志,2012,20(3):107-108.

[11]龍曉林,張文紅,張良偉,等.試管嬰兒出生缺陷及低體重兒風險分析[J].廣東醫學,2011,32(7):871-872.

[12]李鳳蘭,吳偉麗,鄒淑花,等.試管嬰兒（IVF-ET）新生兒期情況分析[J].中國優生與遺傳雜志,2005,13(9):83-84.

[13]雷瑩娟.輔助生殖受孕與自然受孕雙胎的臨床分析[J].中國醫藥指南,2012,10(10):251-252.

[14]許 薇,田之瑩,李志強.595名接受輔助生殖技術后妊娠的婦女中新生兒出生缺陷情況分析[J].中國優生與遺傳雜志,2008,16(3):99.

[15]羅家有.我國出生缺陷干預的現狀與發展趨勢[J].實用預防醫學,2005,12(2):458-460.

[16]Klemetti R,Gissler M,Sevon T,et al.Children born after assisted fertilization have an increased rate of congenital anomalies[J].Fertil Steril,2005,84:1 300-1 307.

[17]韓金蘭,陳 華,牛志宏,等.1998-2007年上海市體外受精-胚胎移植子代出生缺陷情況分析[J].中華婦產科雜志,2010,45(2):124-127.

[18]成 潔,趙君利,姜銀芝,等.輔助生殖技術子代出生缺陷的分析報告[J].寧夏醫學雜志,2012,34(9):872-874.

[19]余慕雪,徐艷文,周燦權,等.卵胞漿內單精子顯微注射子代臨床隨訪研究[J].中華流行病學雜志,2010,31(8):929-931.

[20]康鵬講,馬正民,李瑞林,等.雙（多）胎試管嬰兒生存質量分析[J].實用兒科臨床雜志,2007,22(6):473-478.

[21]韋義軍,陳繼昌,曾紅軍.試管嬰兒雙胎與自然妊娠雙胎的比較分析,重慶醫學,2010,39(21):2 960-2 961.

[22]鄧 彬,李 予,王文軍,等.高齡婦女體外受精-胚胎移植助孕結局分析[J].國際婦產科學雜志,2011,38(5):458-460.

[23]倪運萍,陳士嶺,鐘 梅,等.輔助生殖技術子代印跡基因IGF2與H19mRNA表達的初步研究[J].廣東醫學,2010,31(13):1 665-1 667.

[24]齊月娥,楊燕燕,張黎平,等.試管嬰兒和正常受孕兒聽力失損的臨床觀察[J].河北醫藥,2011,33(24):3 736-3 737.

[25]齊月娥,楊燕燕,張菲菲,等.試管嬰兒聽力篩查結果分析[J].中國耳鼻咽喉頭頸外科,2012,19(6):333-334.

[26]沈源春.高海拔地區192例試管嬰兒出生情況對比分析[J].中國婦幼保健,2012,27(24):3 756-3 757.

[27]葉郁輝,蔡志明,劉 顏,等.33例單胎試管嬰兒1歲內生長發育情況分析[J].中國全科醫學,2005,8(4):286-287.

[28]趙 倩,李 宏,張清學,等.輔助受孕嬰兒的新生情況及12月齡時的精神運動發育水平[J].中華神經醫學雜志,2007,6(4):412-415.

[29]王紅怡.雙胎試管嬰兒早期干預防治腦癱療效分析[J].海南醫學院學報,2010,16(6):779-781.

[30]張少冰,劉風華,何 玲,等.輔助生殖技術出生兒與自然妊娠出生兒發育智商的比較[J].中國兒童保健雜志,2009,17(3):329-330.

[31]許張曄,葉碧綠,周 凱,等.體外受精-胚胎移植出生2歲幼兒生長發育的研究[J].生殖醫學雜志,2008,17(4):258-261.

[32]許定飛,伍瓊芳,趙 琰,等.1～3歲卵胞漿內單精子注射出生試管嬰兒體格及精神運動發育情況分析[J].江西醫藥,2010,45(11):1 075-1 077.

（本文編輯 李新剛）

The research status of birth situation of Chinese Mainland IVF/ICSI offspring

LI Jing-yue1,ZHANG Jian-wei2
(1 Grade 2011 postgraduate of Shandong University of Traditional Chinese Medicine,Shandong Jinan 250011;2 Traditional Chinese medicine integrated western medicine reproductive and genetic center of affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine,Shandong Jinan 250011)

In recent years the quantity of IVF/ICSI offspring is gradually increasing，health problems have been controversial．This paper reviewed premature delivery、polyembryony、low birth weight、birth defects and the growth and development of infant period health of Chinese Mainland IVF/ICSI offspring，so as to observe the offspring quality of life．

IVF/ICSI;polyembryony;premature delivery;birth defects;physical development

R714

－－

李靜越（1986—），女，山東棗莊市人，山東中醫藥大學2011年級碩士研究生，研究方向：生殖醫學、不孕癥研究。

張建偉，女，副教授、副主任醫師，醫學博士，碩士研究生導師。Email：zhangjianwei1970@sina.com。